Predicción del efecto de la edición epigenómica basada en CRISPR-Cas9

Área de la Ciencia:

• Genómica y Epigenética; Biología Computacional; Biología Molecular

Sus antecedentes:

• La regulación epigenética controla la transcripción en mamíferos, pero los vínculos funcionales directos no se comprenden completamente.
• Las modificaciones postraduccionales (PTM) de histonas son marcas epigenéticas clave que influyen en la expresión génica.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar modelos de aprendizaje automático que predigan la expresión génica a partir de PTM de histonas utilizando datos de ENCODE.
• Validar experimentalmente las predicciones del modelo, particularmente el papel de H3K27ac, utilizando herramientas de edición epigenómica.
• Evaluar el rendimiento del modelo en la predicción de cambios de expresión a partir de firmas endógenas frente a perturbaciones experimentales.

Principales métodos:

• Se entrenaron modelos de aprendizaje automático con datos epigenómicos y transcriptómicos de 13 tipos de células humanas.
• Se utilizó MNase-seq para el mapeo de la ocupación de nucleosomas en todo el genoma en células HEK293T.
• Se empleó el sistema dCas9-p300 para la acetilación dirigida de histonas (H3K27ac) en células HEK293T y K562.

Principales resultados:

• Los modelos lograron altas correlaciones (∼0.70-0.79) prediciendo la expresión génica a partir de PTM de histonas en diferentes tipos de células.
• Validaron asociaciones conocidas, como H3K27ac cerca del sitio de inicio de la transcripción que mejora la expresión.
• Los modelos clasificaron con precisión los cambios relativos en la expresión génica después de la edición epigenómica, pero mostraron una precisión reducida para los cambios de pliegue dentro del gen en comparación con las predicciones de tipo celular.

Conclusiones:

• El aprendizaje automático predice eficazmente la expresión génica a partir de estados epigenéticos endógenos.
• La predicción de cambios en la expresión a partir de perturbaciones de edición epigenómica es más desafiante, lo que indica la necesidad de conjuntos de datos y modelos causales mejorados.
• Los avances en los conjuntos de datos y modelos de edición epigenómica son cruciales para comprender y controlar el epigenoma humano para aplicaciones de salud.