Benchmarking de métodos de coplegamiento para predecir las estructuras de complejos covalentes proteína-ligando

Área de la Ciencia:

• Descubrimiento de fármacos y biología estructural
• Química computacional y bioinformática

Sus antecedentes:

• Los inhibidores covalentes dirigidos (TCI) ofrecen propiedades farmacológicas mejoradas, pero su diseño racional es un desafío.
• La predicción precisa de las estructuras de complejos covalentes proteína-ligando es crucial pero carece de puntos de referencia sólidos.
• Los enfoques de coplegamiento muestran promesas en el modelado de biomoléculas, pero su rendimiento en la predicción de complejos covalentes está poco explorado.

Objetivo del estudio:

• Introducir CoFD-Bench, un conjunto de datos de referencia para evaluar métodos que predicen estructuras de complejos covalentes proteína-ligando.
• Evaluar sistemáticamente el acoplamiento clásico y los modelos de coplegamiento de aprendizaje profundo en tareas de predicción de complejos covalentes.
• Proporcionar información sobre las fortalezas y limitaciones de los métodos computacionales actuales para el diseño de TCI.

Principales métodos:

• Desarrollado CoFD-Bench, un conjunto de datos de 218 complejos covalentes.
• Se evaluaron herramientas de acoplamiento clásicas (AutoDock-GPU, CovDock, GNINA) y modelos de coplegamiento (AlphaFold3, Chai-1, Boltz-1x).
• Se evaluó la precisión del RMSD del ligando, la recuperación de la interacción proteína-ligando, el rendimiento en pares novedosos y la eficiencia computacional.

Principales resultados:

• Los métodos de coplegamiento superan al acoplamiento clásico en precisión y recuperación de interacciones.
• El rendimiento del coplegamiento se degrada en pares novedosos de bolsillo-ligando, mientras que los métodos clásicos muestran resultados estables pero modestos.
• Los métodos de coplegamiento son computacionalmente más lentos que los enfoques clásicos
• AlphaFold3 muestra potencial para identificar residuos covalentes a través del coplegamiento no covalente.

Conclusiones:

• CoFD-Bench proporciona un marco de evaluación riguroso para los métodos de predicción de complejos covalentes.
• Los modelos de coplegamiento ofrecen mayor precisión para el diseño de TCI, pero enfrentan desafíos de escalabilidad.
• Los hallazgos guían el desarrollo futuro de estrategias de diseño de TCI basadas en coplegamiento y mejoras de modelos.