Modelado Mecanicista Jerárquico de Puntos Finales de Toxicidad Complejos a partir de Datos Públicos de...

Área de la Ciencia:

• Toxicología computacional
• Evaluación de la seguridad química
• Investigación de vías de resultado adverso (AOP)

Sus antecedentes:

• El cribado de alto rendimiento (HTS) genera grandes cantidades de datos de toxicidad química.
• La interpretación de los datos de HTS para el modelado predictivo es un desafío debido a la inconsistencia de los datos y a los variados diseños experimentales.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar un marco de modelado mecanicista jerárquico para estructurar e interpretar datos de concentración-respuesta de HTS.
• Crear modelos basados en AOP que vinculen la bioactividad química con resultados adversos.

Principales métodos:

• Integrado datos curados de 455 ensayos de PubChem, mapeados a 216 objetivos de proteínas y 103 WikiPathways.
• Organizado datos de ensayos en una jerarquía biológicamente estratificada para construir modelos basados en AOP.
• Generado puntuaciones de toxicidad a nivel de vía integrando la actividad de proteínas y las perturbaciones de vías.

Principales resultados:

• Desarrollado un marco que vincula la bioactividad química con 5 puntos finales de toxicidad in vivo (sistémica aguda, materna, del desarrollo, hepatotoxicidad).
• 103 vías se asociaron estadísticamente con estos puntos finales de toxicidad.
• Los modelos cuantificaron la potencia de los compuestos y predijeron diversos resultados de toxicidad.

Conclusiones:

• El marco jerárquico mejora la interpretabilidad mecanicista de los efectos a nivel de vía a partir de datos de HTS.
• Proporciona una base cuantitativa para la clasificación de compuestos, la evaluación de la potencia y la predicción de peligros.
• Apoya la toxicología computacional, la evaluación de riesgos químicos y el descubrimiento temprano de fármacos.