Ácido lisofosfatídico-mediada activación de NF-κB promueve la expresión de FOXC2 esencial para el desarrollo de...

Área de la Ciencia:

• Biología Molecular
• Biología del Desarrollo
• Fisiología

Sus antecedentes:

• El sistema linfático es vital para el equilibrio de fluidos y su correcto funcionamiento depende de las válvulas linfáticas.
• Las mutaciones en FOXC2 conducen al síndrome de linfedema-distiquiasis, caracterizado por defectos en las válvulas linfáticas.
• Si bien el estrés cortante influye en FOXC2, otros reguladores extracelulares del desarrollo linfático no se comprenden completamente.

Objetivo del estudio:

• Identificar nuevos reguladores extracelulares de la expresión de FOXC2 y el desarrollo de válvulas linfáticas.
• Elucidar los mecanismos moleculares por los cuales estos reguladores impactan las células endoteliales linfáticas.

Principales métodos:

• Se utilizaron modelos de ratones con deficiencia genética específica de células endoteliales linfáticas (CEL) para LPA4 y LPA6 (deficientes en Lpa4;Lpa6).
• Se investigó la expresión de FOXC2 in vitro e in vivo tras la ablación del receptor.
• Se examinó el papel de las vías de señalización de NF-κB y Rho quinasa en la expresión de FOXC2 inducida por LPA.
• Se evaluó la formación y el mantenimiento de las válvulas linfáticas en ratones genéticamente modificados y tratados farmacológicamente.

Principales resultados:

• La deficiencia de LPA4 y LPA6 específica de las células endoteliales linfáticas (CEL) alteró la formación y el mantenimiento de las válvulas linfáticas.
• La ablación de Lpa4 y Lpa6 en las CEL redujo la expresión de FOXC2, imitando la deficiencia de Foxc2.
• La expresión de FOXC2 inducida por LPA dependió del eje de señalización LPA4/LPA6-Gα12/Gα13-Rho quinasa-NF-κB.
• La inhibición farmacológica de NF-κB y Rho quinasa interrumpió el mantenimiento de las válvulas linfáticas.

Conclusiones:

• Los receptores linfáticos endoteliales LPA4 y LPA6 actúan sinérgicamente para regular la expresión de FOXC2 a través de la activación de NF-κB.
• Estos receptores son críticos para la formación y el mantenimiento de las válvulas linfáticas.
• Los hallazgos proporcionan una base molecular para el desarrollo de vasos linfáticos y sugieren estrategias terapéuticas para enfermedades linfáticas.