Bucle de lactilación-fosforilación de GCN5-ERK que amplifica la progresión del cáncer impulsada por lactato

Área de la Ciencia:

• Bioquímica
• Biología Molecular
• Investigación del Cáncer

Sus antecedentes:

• El efecto Warburg aumenta la producción de lactato, promoviendo la progresión del cáncer a través de mecanismos poco claros.
• El papel del lactato en la progresión del cáncer requiere la comprensión de sus impulsores moleculares.

Objetivo del estudio:

• Elucidar el mecanismo molecular que vincula el lactato con la progresión del cáncer.
• Identificar las enzimas y vías clave involucradas en el crecimiento del cáncer mediado por lactato.
• Desarrollar y probar una estrategia terapéutica dirigida a esta vía.

Principales métodos:

• Se investigó el papel del lactato en la activación de la vía MAPK.
• Se identificó GCN5 como la lactiltransferasa de ERK (quinasas reguladas por señales extracelulares).
• Se evaluó el impacto de la lactilación de ERK en las interacciones y la activación de ERK-MEK.
• Se desarrolló y probó un inhibidor peptídico penetrante en células de la lactilación de ERK en modelos de cáncer.

Principales resultados:

• El lactato activa la vía MAPK a través de la lactilación de ERK, promoviendo la progresión del cáncer.
• Se identificó GCN5 como la lactiltransferasa responsable de la lactilación de ERK.
• ERK activado fosforila GCN5, creando un bucle de retroalimentación positiva.
• La lactilación de ERK en K231 debilita la interacción ERK-MEK, mejorando la dimerización y activación de ERK.
• El inhibidor peptídico desarrollado afectó el crecimiento tumoral en modelos de cáncer con mutación KRAS.

Conclusiones:

• El lactato acelera la progresión del cáncer a través de una cascada de lactilación-fosforilación de ERK-GCN5.
• La inhibición de la lactilación de ERK presenta una estrategia terapéutica potencial para cánceres impulsados por RAS-ERK.