Regulación de la Unión del Factor de Transcripción y Riesgo Genético Individual de Teratogenicidad por Valproato

Área de la Ciencia:

• Genética; Farmacología; Biología del Desarrollo

Sus antecedentes:

• El uso de valproato (VPA) en el embarazo se asocia con defectos de nacimiento, pero el riesgo individual varía, lo que sugiere un componente genético.
• Comprender la influencia genética materna en la teratogenicidad de VPA es crucial para el asesoramiento preconcepcional y el desarrollo de biomarcadores de predicción de riesgos.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de las variantes genómicas maternas que afectan la afinidad de unión del factor de transcripción (TF) en la teratogenicidad asociada a VPA.
• Identificar biomarcadores farmacogenómicos potenciales para predecir los riesgos de defectos de nacimiento inducidos por VPA.

Principales métodos:

• Análisis de variantes exómicas maternas de registros de embarazos con epilepsia y consorcios de genómica.
• Aplicación de un enfoque basado en redes para vincular variantes con genes asociados a defectos de nacimiento e identificar TFs sensibles a variantes.
• Se utilizaron pruebas de carga genética y evidencia multimodal para identificar TFs clave y sus interacciones, incluido EP300, en un modelo de hESC.

Principales resultados:

• Mayor carga de variantes en embarazos expuestos a VPA en comparación con otros medicamentos antiepilépticos (MAE) en 32 tipos de defectos de nacimiento (OR 1.73).
• Identificó 359 TFs sensibles a variantes, formando una red conectada donde EP300 interactuó con el 41% de estos TFs.
• Se demostró que la exposición a VPA altera las interacciones EP300-TF en un modelo de células madre embrionarias.

Conclusiones:

• La interrupción inducida por VPA de la regulación génica relacionada con EP300 es un mecanismo teratogénico potencial que subyace a diversos defectos de nacimiento.
• Este mecanismo es sensible a la variación genética, lo que apoya el desarrollo de biomarcadores de riesgo farmacogenómicos.
• Los hallazgos tienen implicaciones para el desarrollo de fármacos más seguros y la medicina personalizada para mujeres en edad fértil.