Integración de enfoques poblacionales con modelos farmacocinéticos basados en fisiología: un marco novedoso para la...

Área de la Ciencia:

• Farmacocinética y Desarrollo de Fármacos
• Biología Computacional y Bioinformática
• Farmacología de Sistemas

Sus antecedentes:

• El modelado farmacocinético basado en fisiología (PBPK) es crucial para predecir las concentraciones de fármacos durante el desarrollo.
• La estimación de parámetros en modelos PBPK es un desafío debido a numerosos parámetros y datos limitados.
• Los métodos existentes tienen dificultades para estimar de manera eficiente la variabilidad interindividual en parámetros fisiológicamente relevantes.

Objetivo del estudio:

• Introducir un enfoque novedoso de modelado PBPK poblacional de todo el cuerpo (popWB-PBPK) para una estimación de parámetros mejorada.
• Aprovechar los datos de pacientes individuales para una parametrización más precisa del modelo PBPK y la evaluación de la variabilidad.
• Presentar un algoritmo optimizado de Aproximación Estocástica de Expectación-Maximización (SAEM) para una estimación eficiente de parámetros PBPK.

Principales métodos:

• Acoplamiento de modelos PBPK de todo el cuerpo (WB-PBPK) con técnicas de estimación poblacional.
• Implementación de un algoritmo SAEM optimizado con optimización adaptativa de la cuadrícula de parámetros e interpolación lineal.
• Utilización de la teofilina como estudio de caso para estimar parámetros específicos del fármaco y efectos de covariables (por ejemplo, estado de fumador).

Principales resultados:

• El enfoque popWB-PBPK estima con precisión parámetros específicos del fármaco como el aclaramiento de CYP1A2 y la lipofilicidad.
• El algoritmo SAEM optimizado reduce significativamente el tiempo de computación en comparación con el SAEM estándar.
• El método incorpora con éxito los efectos de los covariables, lo que demuestra su utilidad práctica.

Conclusiones:

• El marco popWB-PBPK desarrollado proporciona un paquete R accesible (saemixPBPK) para una estimación robusta de parámetros PBPK.
• Este enfoque permite la estimación simultánea de parámetros poblacionales, variabilidad e incertidumbre, preservando al mismo tiempo la relevancia fisiológica.
• Los avances en el modelado mecanicista facilitan predicciones farmacocinéticas más confiables utilizando datos individuales.