Modelado de Toxicología Cuantitativa de Sistemas con DILIsym para Apoyar la Selección de Dosis de Fase 3 para...

Área de la Ciencia:

• Farmacología; Toxicología; Hepatología

Sus antecedentes:

• Fezolinetant es un nuevo antagonista del receptor de neurokinina 3 para los síntomas vasomotores de la menopausia.; Los ensayos de Fase 2b indicaron un potencial de lesión hepática inducida por fármacos (DILI) con elevación de transaminasas.; Se empleó el modelado de toxicología cuantitativa de sistemas para predecir el riesgo de hepatotoxicidad.

Objetivo del estudio:

• Evaluar la hepatotoxicidad potencial de fezolinetant utilizando el modelo DILIsym antes de los ensayos de Fase 3.; Simular el riesgo de daño hepático de fezolinetant en diferentes dosis y poblaciones virtuales.; Informar la selección de dosis y el diseño de ensayos clínicos basándose en los perfiles de seguridad predichos.

Principales métodos:

• Se utilizó la plataforma de toxicología cuantitativa de sistemas DILIsym.; Se integraron datos de toxicidad in vitro y estimaciones farmacocinéticas basadas en la fisiología (PBPK).; Se simularon poblaciones de pacientes virtuales, incluidas aquellas con enfermedad del hígado graso asociada al síndrome metabólico (MAFLD).

Principales resultados:

• DILIsym predijo una relación dosis-dependiente entre la exposición a fezolinetant y la hepatotoxicidad, relacionada con la inhibición de la cadena de transporte de electrones.; No se predijeron elevaciones significativas de ALT en voluntarios sanos a dosis terapéuticas.; Se predijo un único caso de la Ley de Hy en la población con MAFLD, mitigado por la simulación de la biogénesis mitocondrial.

Conclusiones:

• El modelado de toxicología cuantitativa de sistemas respaldó el perfil de seguridad hepática aceptable de fezolinetant a dosis terapéuticas.; Las simulaciones informaron la selección de dosis de Fase 3 (30 y 45 mg QD) y la iniciación del ensayo.; Los estudios de Fase 3 confirmaron la eficacia y la seguridad hepática aceptable, lo que llevó a la aprobación regulatoria.