Establecimiento de ratones humanizados de próstata específicos de SKP2 mediante el método de inserción génica CRISPR...

Área de la Ciencia:

• Oncología
• Biología Molecular
• Inmunología

Sus antecedentes:

• La inactivación genética de SKP2 inhibe la iniciación del cáncer y la tumorigénesis.
• La evidencia directa in vivo del papel de SKP2 en la iniciación del cáncer de próstata y el microambiente prostático es limitada.
• Un modelo de ratón humanizado dirigido a SKP2 es crucial para desarrollar estrategias de inmunoprevención del cáncer de próstata.

Objetivo del estudio:

• Establecer un modelo de ratón de inserción génica de hSKP2 específico de próstata.
• Investigar los efectos in vivo de la sobreexpresión de hSKP2 en la iniciación del cáncer de próstata y el microambiente tumoral.
• Proporcionar información mecanicista sobre el papel oncogénico de SKP2 en la carcinogénesis prostática.

Principales métodos:

• Se estableció un modelo de ratón de inserción génica de hSKP2 específico de próstata utilizando un promotor endógeno de probasina de ratón.
• Se realizó secuenciación de ARN y deconvolución unicelular para analizar los cambios en la expresión génica y la composición celular.
• Se utilizaron organoides de próstata derivados de ratones de inserción génica de hSKP2 y ratones de tipo salvaje para el cribado de fármacos con inhibidores de SKP2.

Principales resultados:

• La sobreexpresión de hSKP2 indujo neoplasia intraepitelial prostática (PIN) y carcinoma de bajo grado.
• Se observaron alteraciones significativas en las vías de señalización de EMT, matriz extracelular e interferón.
• Se identificó un aumento de las poblaciones de fibroblastos y una disminución de las poblaciones de células T CD8+ y células B.
• La sobreexpresión de SKP2 en tejidos de próstata humanos se correlacionó con hiperplasia, PIN y adenocarcinoma.
• Los inhibidores de SKP2 redujeron selectivamente la viabilidad de los organoides de inserción génica de hSKP2.

Conclusiones:

• El modelo de ratón de inserción génica de hSKP2 desarrollado está bien caracterizado para el estudio del cáncer de próstata.
• SKP2 desempeña un papel oncogénico crítico en la conformación del microambiente prostático durante la carcinogénesis temprana.
• La focalización de SKP2 presenta una estrategia terapéutica potencial para la inmunoprevención del cáncer de próstata.