La fosforilación protege a RAS oncogénico de la degradación mediada por LZTR1

Área de la Ciencia:

• Oncología
• Biología Molecular
• Bioquímica

Sus antecedentes:

• Las mutaciones oncogénicas de KRAS y NRAS son prevalentes en las neoplasias hematológicas, pero sus vías de señalización se comprenden menos en comparación con los carcinomas.
• La identificación de reguladores de la actividad de RAS es crucial para descubrir nueva biología y vulnerabilidades terapéuticas en estos cánceres.

Objetivo del estudio:

• Identificar nuevos reguladores de la actividad de RAS en el mieloma múltiple utilizando un enfoque de cribado multiómico.
• Investigar los mecanismos que rigen la estabilidad de la proteína RAS y explorar estrategias terapéuticas potenciales dirigidas a estas vías en cánceres hematológicos.

Principales métodos:

• Cribado multiómico en modelos de mieloma múltiple.
• Análisis de las vías de desfosforilación y degradación de la proteína RAS.
• Investigación del papel de PP1C, LZTR1, PAK1 y PAK2 en la regulación de RAS.
• Comparación de la estabilidad de la proteína RAS en células hematológicas frente a células de carcinoma.

Principales resultados:

• PP1C desfosforila RAS en T148, permitiendo la degradación proteasomal mediada por LZTR1.
• LZTR1 es ineficaz contra las mutaciones de ganancia de función de KRAS A146 comunes en cánceres hematológicos.
• La proteína KRAS exhibe una estabilidad cuatro veces menor en células hematológicas en comparación con células de carcinoma.
• PAK1 y PAK2 fosforilan T148, protegiendo a RAS de la degradación por LZTR1; la inhibición de PAK1/2 mejora la terapia dirigida a RAS.

Conclusiones:

• Se ha identificado un nuevo circuito regulador que controla la estabilidad de RAS, preferentemente activo en cánceres de sangre.
• Este circuito involucra a PP1C, LZTR1, PAK1 y PAK2, ofreciendo posibles vulnerabilidades terapéuticas.
• La modulación de los mecanismos de estabilidad de la proteína RAS presenta una oportunidad terapéutica única para las neoplasias hematológicas.