Molécula Pequeña de Clase Pionera ROBO2 Vinculantes Identificadas a través de la Selección Virtual Integrada y la...

Área de la Ciencia:

• Oncología
• Biología Molecular
• Descubrimiento de Fármacos

Sus antecedentes:

• La proteína Roundabout homolog 2 (ROBO2) es un receptor transmembrana implicado en la progresión del glioblastoma (GBM).
• La señalización desregulada Slit2-ROBO2 promueve la migración, invasión e inmunosupresión de las células tumorales en el GBM.
• ROBO2 representa un objetivo terapéutico potencial, pero no se han identificado inhibidores de moléculas pequeñas específicos.

Objetivo del estudio:

• Identificar y validar moléculas pequeñas que se unan a ROBO2 para la posible terapia del glioblastoma.
• Establecer un proceso de cribado para el descubrimiento de terapéuticos dirigidos a ROBO2.

Principales métodos:

• Cribado virtual basado en la estructura de compuestos dirigidos a ROBO2.
• Validación experimental utilizando la plataforma Dianthus TRIC y la termoforesis a microescala (MST).
• Acoplamiento molecular para analizar las interacciones de unión dentro del bolsillo de ROBO2.

Principales resultados:

• Quince compuestos fueron evaluados, y cuatro mostraron unión a ROBO2.
• Dos moléculas pequeñas, Z1334432986 y Z1692774161, demostraron una unión reproducible a ROBO2.
• Se determinaron las constantes de disociación (Kd), y Z1692774161 mostró una mayor afinidad (25,8±16,95 μM).
• El acoplamiento molecular reveló un bolsillo de unión conservado con residuos de anclaje específicos.

Conclusiones:

• Este estudio identificó con éxito dos nuevas moléculas pequeñas dirigidas a ROBO2.
• Se estableció un proceso de cribado robusto para inhibidores dirigidos a ROBO2.
• Estos hallazgos proporcionan una base para el desarrollo de nuevas terapias para el GBM que interrumpen la señalización Slit-ROBO2.