Conmutación angiogénica en malformaciones cavernosas cerebrales impulsada por la sinergia MAP3K3-PIK3CA

Área de la Ciencia:

• Neurociencia
• Genética
• Oncología

Sus antecedentes:

• Las malformaciones cavernosas cerebrales (CCM) son anomalías vasculares comunes del SNC que causan convulsiones y accidentes cerebrovasculares.
• Existen formas tanto familiares (mutaciones CCM1-3) como esporádicas (mutaciones MAP3K3, PIK3CA), pero los mecanismos no están claros.
• Actualmente no existen terapias médicas eficaces para las CCM.

Objetivo del estudio:

• Investigar los efectos cooperativos de las mutaciones MAP3K3 y PIK3CA en la patogénesis de CCM.
• Explorar estrategias terapéuticas potenciales dirigidas a estas mutaciones.

Principales métodos:

• Se utilizaron modelos de ratones transgénicos neonatales y adultos con mutaciones específicas de MAP3K3 y PIK3CA.
• Se empleó histología, micro-CT, secuenciación de ARN a granel y de célula única.
• Se analizaron muestras de CCM humanas y organoides derivados de pacientes.

Principales resultados:

• Las mutaciones de MAP3K3 activaron vías inflamatorias y angiogénicas; las mutaciones de PIK3CA mejoraron la progresión del ciclo celular.
• Las mutaciones dobles amplificaron sinérgicamente la señalización PI3K-AKT-mTOR, induciendo un "interruptor angiogénico" que promueve el desarrollo de lesiones.
• El análisis transcriptómico de CCM humanos confirmó el enriquecimiento de firmas de angiogénesis en lesiones con mutaciones dobles.

Conclusiones:

• La activación convergente de las vías MAPK y PI3K impulsa la patogénesis de CCM.
• La inhibición de PI3Kα, utilizando alpelisib, suprimió la formación de lesiones y revirtió la señalización proangiogénica.
• La inhibición de PI3Kα representa una estrategia terapéutica potencial para las CCM.