Deficiencia de GMPPB: Estudio revela acumulación de glucógeno y disfunción lisosómica secundaria, con implicaciones...

Área de la Ciencia:

• Bioquímica; Genética; Biología Celular

Sus antecedentes:

• La deficiencia de GDP-manosa pirofosforilasa B (GMPPB) es un trastorno congénito de la glicosilación. Las variantes patogénicas en el gen GMPPB alteran la síntesis de GDP-manosa, afectando múltiples vías de glicosilación. GMPPB es crucial para la N-glicosilación, la O-manosilación, la C-manosilación y la formación de anclajes GPI.

Objetivo del estudio:

• Investigar las consecuencias celulares y moleculares de la deficiencia de GMPPB. Explorar la relación entre la deficiencia de GMPPB y la función lisosómica, específicamente la alfa-glucosidasa ácida (GAA). Evaluar el potencial terapéutico de la GAA recombinante en la deficiencia de GMPPB.

Principales métodos:

• Análisis de fibroblastos, mioblastos y biopsias musculares de pacientes con deficiencia de GMPPB. Evaluación de la acumulación de glucógeno, el tamaño del compartimento lisosómico y el material de almacenamiento. Medición de la actividad de GAA, la maduración de proteínas y la localización lisosómica en células derivadas de pacientes. Estudios in vitro utilizando GAA humana recombinante (rhGAA) para tratar células deficientes en GMPPB.

Principales resultados:

• La deficiencia de GMPPB provocó la acumulación de glucógeno tanto en el citosol como en vesículas similares a lisosomas. Se observó expansión del compartimento lisosómico y material de almacenamiento heterogéneo. Se encontraron actividad reducida de GAA, maduración alterada y localización lisosómica defectuosa de GAA en células deficientes en GMPPB. El tratamiento con rhGAA corrigió completamente la actividad de GAA, el procesamiento y el tráfico lisosómico, lo que condujo a la eliminación del glucógeno.

Conclusiones:

• La deficiencia de GMPPB provoca un deterioro secundario de funciones lisosómicas específicas. La acumulación de glucógeno en la deficiencia de GMPPB está relacionada con la actividad defectuosa de GAA y el tráfico lisosómico. La GAA recombinante muestra promesa para el tratamiento de la disfunción lisosómica asociada con la deficiencia de GMPPB.