Inferencia de la estructura de control de retroalimentación en la expresión génica mediante perturbaciones aleatorias

Área de la Ciencia:

• Biología de sistemas
• Biología de sistemas moleculares
• Biología computacional

Sus antecedentes:

• Los mecanismos de retroalimentación celular son cruciales para la regulación biológica.
• La inferencia de la retroalimentación generalmente se basa en la observación de las respuestas celulares a perturbaciones experimentales específicas.
• Los marcos existentes, como el análisis de respuesta modular, vinculan las perturbaciones con las sensibilidades de retroalimentación, pero pueden no cubrir los efectos complejos de fármacos en múltiples módulos.

Objetivo del estudio:

• Analizar las respuestas del modelo de expresión génica a perturbaciones aleatorias simultáneas en múltiples módulos.
• Investigar la aplicabilidad del análisis determinista para inferir la regulación de retroalimentación en escenarios de perturbación complejos.
• Identificar y explicar las discrepancias entre las predicciones deterministas y la dinámica estocástica de la expresión génica.

Principales métodos:

• Derivación analítica de las sensibilidades de retroalimentación a partir de perturbaciones aleatorias infinitesimales en el régimen determinista.
• Extensión numérica del análisis determinista a perturbaciones finitas en modelos estocásticos de expresión génica.
• Muestreo de modelos simples de expresión génica estocástica para identificar desviaciones de las predicciones deterministas.

Principales resultados:

• El análisis determinista puede inferir la retroalimentación de la expresión génica si los efectos de la perturbación son estadísticamente independientes entre módulos.
• Los modelos estocásticos de expresión génica exhiben violaciones de los límites deterministas, incluso con perturbaciones infinitesimales.
• Estas violaciones se atribuyen a la dinámica estocástica inherente de los circuitos de retroalimentación bioquímica.

Conclusiones:

• Los análisis deterministas pueden predecir incorrectamente la respuesta de los promedios celulares a las perturbaciones, incluso dentro del régimen de respuesta lineal.
• Los efectos estocásticos son críticos para modelar con precisión los circuitos de retroalimentación bioquímica y sus respuestas.
• La comprensión de estas limitaciones es esencial para interpretar estudios de perturbación farmacológica a gran escala.