Haplotype CFHR3*B, activación del complemento y riesgo de nefropatía por IgA

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Genética
• Nefrología

Sus antecedentes:

• La activación del complemento juega un papel en la nefropatía por IgA (IgAN).
• Estudios previos vincularon la deleción de CFHR3/CFHR1 con la protección contra la IgAN.
• El haplotipo CFHR3*B se asocia con una mayor transcripción de CFHR3 y un mayor riesgo de síndrome urémico hemolítico atípico.

Objetivo del estudio:

• Investigar la asociación entre el haplotipo CFHR3*B y la susceptibilidad a la nefropatía por IgA.
• Determinar el impacto funcional del haplotipo CFHR3*B en la regulación del complemento y la transcripción de CFHR3.

Principales métodos:

• Análisis genético de 1108 pacientes con IgAN y 630 controles.
• Ensayos de actividad de luciferasa para evaluar la actividad transcripcional de CFHR3.
• Análisis de proteína recombinante de la variante codificante rs138675433 (FHR3241Ser).

Principales resultados:

• El haplotipo CFHR3*B y el genotipo CFHR3*BB fueron más frecuentes en pacientes con IgAN.
• El genotipo CFHR3*BB se correlacionó con niveles más bajos de C3 y un aumento de la deposición de C3 glomerular.
• El haplotipo CFHR3*B mejoró la transcripción de CFHR3, siendo rs446868 la variante funcional.
• La variante FHR3241Ser mostró una mayor unión a C3b y desregulación del Factor H, acelerando la activación del complemento y la hemólisis.
• FHR3241Ser aumentó la activación del complemento inducida por la deposición de IgA en células mesangiales.

Conclusiones:

• El haplotipo CFHR3*B es una variante de susceptibilidad para la nefropatía por IgA.
• Este haplotipo acelera la activación del complemento a través de la transcripción mejorada (rs446868A) y la función aumentada de FHR3 (rs138675433T).
• Estos hallazgos dilucidan un nuevo mecanismo que vincula la desregulación del complemento con la patogénesis de la IgAN.