DBGT-PLA: Predicción de la afinidad de unión de proteínas y ligandos mediante fusión de Graph-Transformer de doble...

Área de la Ciencia:

• Química computacional y quimioinformática
• Descubrimiento y desarrollo de fármacos
• Bioinformática y biología computacional

Sus antecedentes:

• La predicción precisa de la afinidad de unión de proteínas y ligandos es crucial para el descubrimiento eficiente de fármacos.
• Los métodos computacionales existentes enfrentan desafíos para capturar simultáneamente detalles atómicos locales e información contextual global.

Objetivo del estudio:

• Presentar el marco interpretable de Graph-Transformer de doble rama para la predicción de la afinidad de unión de proteínas y ligandos (DBGT-PLA).
• Mejorar la modelización conjunta de las interacciones atómicas locales y las dependencias contextuales globales en sistemas de proteínas y ligandos.
• Proporcionar información cuantitativa sobre los determinantes de la afinidad de unión para la optimización racional de fármacos.

Principales métodos:

• Una novedosa arquitectura de doble rama que integra una Red Neuronal de Grafos (GNN) con un Transformer mejorado en estabilidad.
• Un módulo de fusión de aprendizaje residual con compuerta (GRL) para la integración adaptativa de la topología del grafo y el contexto del Transformer.
• Un marco de atribución de Shapley a nivel de arista para cuantificar las contribuciones de interacciones específicas dentro de los grafos de proteínas y ligandos.

Principales resultados:

• DBGT-PLA logró una reducción significativa del Error Cuadrático Medio (RMSE) del 18,3% en un conjunto de datos de referencia.
• El modelo superó a los métodos existentes de última generación en la predicción de la afinidad de unión de proteínas y ligandos.
• El módulo de explicabilidad identificó las características basadas en ligandos como contribuyentes dominantes (casi el 70%) a las predicciones de afinidad.

Conclusiones:

• DBGT-PLA ofrece una precisión e interpretabilidad mejoradas para la predicción de la afinidad de unión de proteínas y ligandos.
• El marco proporciona información cuantitativa valiosa sobre las interacciones moleculares que rigen la afinidad de unión.
• Este enfoque puede guiar estrategias de diseño de fármacos más efectivas y racionales.