Disregulación epigenética de programas metabólicos que media la plasticidad de las células de liposarcoma

Área de la Ciencia:

• Oncología; Biología Molecular; Investigación del Cáncer

Sus antecedentes:

• Los sarcomas, incluido el liposarcoma (LPS), se originan a partir de defectos de diferenciación de células madre mesenquimales (MSC).
• Los subtipos de liposarcoma bien y dediferenciado (WDLPS y DDLPS) tienen comportamientos distintos pero con impulsores moleculares poco comprendidos.
• Los pacientes con DDLPS a menudo carecen de terapias dirigidas, y dependen de la quimioterapia empírica.

Objetivo del estudio:

• Elucidar los defectos de diferenciación específicos de linaje en subtipos de LPS utilizando perfiles moleculares avanzados.
• Identificar vías moleculares clave y posibles dianas terapéuticas en DDLPS.

Principales métodos:

• Secuenciación de multi-ómicas de un solo núcleo y perfilado espacial de tejidos humanos normales de tejido adiposo, WDLPS y DDLPS.
• Análisis de la señalización del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1), la expresión de PPARG2 y el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1R) en subtipos de LPS.
• Experimentos funcionales para restaurar la expresión de PPARG2 y evaluar la adipogénesis.

Principales resultados:

• DDLPS exhibe bloqueos de diferenciación específicos de linaje, caracterizados por la pérdida de la señalización IGF1 y la activación temprana del programa mesenquimal.
• La pérdida de la señalización IGF1 en DDLPS se correlaciona con la supervivencia deficiente del paciente.
• Las células de DDLPS carecen de PPARG2, un regulador clave de la adipogénesis, lo que las hace no respondedoras a las señales proadipogénicas.
• La restauración de la expresión de PPARG2 por sí sola rescató la adipogénesis en las células de DDLPS.
• DDLPS muestra un aumento de IGF1R, lo que sugiere vulnerabilidad a las terapias dirigidas a IGF1R.

Conclusiones:

• PPARG2 se identifica como el determinante molecular crítico del destino del linaje en el liposarcoma.
• La pérdida de la señalización IGF1 y la función de PPARG2 son defectos clave en DDLPS.
• La focalización de IGF1R presenta una posible estrategia de tratamiento no quimioterapéutico para DDLPS.