Perfil transcriptómico integrador revela vulnerabilidades terapéuticas específicas de subtipos y mecanismos de...

Área de la Ciencia:

• Oncología
• Biología Molecular
• Genómica

Sus antecedentes:

• El cáncer de próstata avanzado (PCa) presenta desafíos terapéuticos debido a la resistencia a los agentes dirigidos al receptor de andrógenos (AR).
• Si bien la señalización de AR es clave, las vías independientes de AR pueden impulsar el escape terapéutico en el cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC).

Objetivo del estudio:

• Integrar datos transcriptómicos y perfilado clínico para diseccionar la dependencia de AR y los mecanismos de resistencia en PCa.
• Identificar vulnerabilidades específicas de subtipos y dianas terapéuticas para el cáncer de próstata avanzado.

Principales métodos:

• Se realizaron cribas de CRISPR-Cas9 en líneas celulares dependientes de AR e independientes de AR.
• Se analizaron muestras de tumores mediante secuenciación de ARN, transcriptómica espacial (ST) y secuenciación de ARN de célula única (scRNA-seq).
• La agrupación de consenso definió subtipos moleculares y la dinámica de expresión temporal identificó mediadores de resistencia como MCL1.

Principales resultados:

• Se identificaron tres subtipos moleculares; el Clúster 3 exhibió el peor pronóstico y características clínicas avanzadas.
• Los genes de la firma del Clúster 3 se regularon al alza en tejidos metastásicos/CRPC y se enriquecieron en el epitelio de CRPC.
• MCL1 se identificó como un impulsor clave de la resistencia, regulado al alza en células resistentes a la enzalutamida y modelos de CRPC.

Conclusiones:

• Se dilucidaron paisajes distintos de dependencia de AR y vías de supervivencia independientes de AR en PCa.
• Se identificó un subtipo molecular clínicamente accionable (Clúster 3) vinculado a la resistencia a la terapia.
• MCL1 es un mediador crítico de la resistencia adaptativa, lo que sugiere terapias combinadas para el PCa avanzado.