CD2 costimulación une citólisis potente inducida por CAR y persistencia duradera

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología del Cáncer
• Terapia Celular

Sus antecedentes:

• Las terapias actuales de células T CAR utilizan dominios de costimulación CD28 o 4-1BB, que típicamente favorecen la eliminación rápida de células o la persistencia a largo plazo, pero rara vez ambas.
• Estudios previos sugieren que la interacción CD2-CD58 mejora las respuestas de las células T CAR, pero el papel específico de la señalización intracelular de CD2 no está claro.

Objetivo del estudio:

• Investigar la eficacia de la cola citoplasmática de CD2 (CD2z) como dominio de costimulación en células T CAR.
• Comparar las células T CAR CD2z con las células T CAR tradicionales CD28 (28z) y 4-1BB (BBz) en modelos preclínicos.

Principales métodos:

• Células T CAR de ingeniería anti-mesotelina y anti-TnMUC1 con dominios de costimulación CD2z, 28z o BBz.
• Se evaluó la función de las células T utilizando la expresión transitoria de ARNm para el flujo de calcio y la desgranulación, y CARs lentivirales para ensayos duraderos.
• Se evaluó la liberación de citoquinas, la expresión génica y la actividad antitumoral in vitro y en modelos de xenoinjerto NSG.

Principales resultados:

• Las células T CAR CD2z exhibieron una desgranulación eficiente y un flujo de calcio intermedio en comparación con 28z y BBz.
• Los estudios in vivo mostraron que las células T CAR CD2z indujeron regresiones tumorales duraderas en modelos de cáncer de mesotelioma y páncreas.
• Las células T CAR CD2z demostraron un control tumoral comparable al de 28z y una mayor eliminación temprana de tumores que BBz, con una persistencia periférica sostenida de las células T.

Conclusiones:

• La cola citoplasmática de CD2 proporciona una costimulación equilibrada, logrando tanto una potente reducción tumoral como la persistencia de las células T.
• CD2z representa una alternativa versátil y potencialmente superior a los dominios de costimulación CD28 y 4-1BB para las terapias de células T CAR de próxima generación.