La reducción de la señalización de insulina que extiende la vida útil reduce la carga de mutaciones de la línea...

Área de la Ciencia:

• Gerontología
• Biología Molecular
• Genética

Sus antecedentes:

• Se sabe que la reducción de la señalización de insulina/IGF-1 (IIS) extiende la vida útil y mejora la resistencia al estrés.
• El impacto de la IIS en la integridad del genoma de la línea germinal no se ha comprendido completamente.
• La investigación de los efectos de la IIS en la acumulación de mutaciones de la línea germinal es crucial para comprender el envejecimiento y la herencia.

Objetivo del estudio:

• Determinar si la downregulation de la IIS solo en la edad adulta puede mejorar simultáneamente el mantenimiento somático y reducir la carga mutacional de la línea germinal.
• Elucidar el papel de la proteína HRDE-1 en la mediación de los efectos protectores de la línea germinal de la IIS reducida.
• Identificar genes y vías afectadas por mutaciones en la línea germinal bajo IIS reducida.

Principales métodos:

• Se utilizaron experimentos de acumulación de mutaciones multigeneracionales en *C. elegans*.
• Se empleó la secuenciación del genoma completo para analizar mutaciones de la línea germinal.
• Se redujo la IIS utilizando RNAi de *daf-2* de inicio en la edad adulta en fondos mutantes de tipo salvaje y *hrde-1*, con y sin mutaciones inducidas por UV.

Principales resultados:

• La reducción de la IIS disminuyó las tasas de mutación de nucleótido único en la línea germinal hasta en un 50% en animales de tipo salvaje.
• Esta reducción en la tasa de mutación se observó incluso bajo exposición a UV, sin afectar la fecundidad.
• En mutantes *hrde-1*, la reducción de la IIS exacerbó las tasas de mutación y aceleró la extinción del linaje bajo exposición a UV.
• La anotación funcional reveló mutaciones enriquecidas en vías relacionadas con el desarrollo, el mantenimiento celular y los reguladores de la longevidad.

Conclusiones:

• La reducción de la IIS puede coordinar el mantenimiento somático y de la línea germinal a través de una vía epigenética dependiente de HRDE-1.
• El efecto protector del genoma de la IIS reducida depende críticamente de la argonaute nuclear de la línea germinal HRDE-1.
• La downregulation de la IIS representa una estrategia potencial para reducir la carga mutacional de la línea germinal mientras se extiende la vida útil, con implicaciones para el envejecimiento y la evolución.