La unión de MYC al ARN naciente suprime la señalización inmune innata por los híbridos ARN-ADN derivados del bucle R

Área de la Ciencia:

• Biología molecular
• En el campo de la oncología
• Inmunología

Sus antecedentes:

• La oncoproteína MYC juega un papel crítico en la proliferación celular y con frecuencia está desregulada en el cáncer.
• La función de MYC está vinculada a la transcripción, pero su comportamiento dinámico bajo estrés no se entiende completamente.
• La acumulación de ARN intrónico puede desencadenar respuestas celulares que involucran a MYC.

Objetivo del estudio:

• Investigar la respuesta de la oncoproteína MYC al alargamiento perturbado de la transcripción y la acumulación de ARN.
• Para aclarar el mecanismo por el cual MYC sufre la transición de fase y sus consecuencias funcionales.
• Determinar el papel de las regiones de unión de ARN de MYC en su respuesta al estrés y el crecimiento tumoral.

Principales métodos:

• Estudios de relocalización global de MYC en respuesta a la acumulación de ARN intrónico.
• Análisis de la multimerización de MYC y su interacción con el ARN, el exosoma nuclear y los bucles de ARN/R de doble cadena.
• Caracterización funcional de las regiones de unión al ARN de MYC (RBRI-IV), en particular RBRIII, en ensayos celulares y modelos tumorales in vivo.
• Evaluación del papel de MYC en la supresión de los híbridos de ARN-ADN y la prevención de la activación inmune innata a través de la vía TBK1/TLR3.

Principales resultados:

• El MYC se reubica globalmente del ADN al ARN naciente tras la acumulación de ARN intrónico, formando transiciones de fase impulsadas por ARN.
• La multimerización MYC, mediada por RBRIII, concentra el complejo de exosomas nucleares alrededor del ARN de doble cadena y los bucles R.
• RBRIII es esencial para el papel de MYC en la supresión de híbridos de ARN-ADN y la prevención de la activación de TBK1 por TLR3, pero es prescindible para la proliferación basal.
• RBRIII es indispensable para mantener el crecimiento tumoral in vivo, destacando su papel crítico en la oncogénesis impulsada por MYC.

Conclusiones:

• La transición de fase de MYC es una respuesta al estrés impulsada por el ARN crítica para prevenir la acumulación de híbridos inmunogénicos de ARN-ADN.
• El dominio RBRIII de MYC es un mediador clave de esta respuesta al estrés, suprimiendo los bucles R y la activación inmune innata.
• Dirigirse a las capacidades de unión de ARN de MYC, particularmente RBRIII, puede ofrecer nuevas estrategias terapéuticas para los cánceres impulsados por MYC.