Compuestos reguladores de la proteostasis del retículo endoplasmático basados en fenilhidrazona con actividad...

Área de la Ciencia:

• Bioquímica
• Biología Molecular
• Farmacología

Sus antecedentes:

• La mejora farmacológica de la proteostasis del retículo endoplasmático (RE) es una estrategia prometedora para las enfermedades de plegamiento anómalo de proteínas.
• Pocos compuestos mejoran eficazmente la proteostasis del RE a través de mecanismos definidos.
• Trabajos anteriores identificaron AA263 como un promotor de la proteostasis del RE, activando la vía ATF6.

Objetivo del estudio:

• Identificar las dianas moleculares de AA263.
• Desarrollar análogos mejorados de AA263 para una regulación mejorada de la proteostasis del RE.
• Evaluar el potencial terapéutico de estos análogos en modelos de enfermedades de plegamiento anómalo de proteínas.

Principales métodos:

• Se utilizó proteómica química para identificar las dianas de AA263.
• Se empleó química medicinal para sintetizar análogos de AA263 de próxima generación.
• Se probó la eficacia de los análogos en modelos celulares de variantes de receptores de α1-antitripsina (A1AT) y GABA_A.

Principales resultados:

• Se descubrió que AA263 se dirige covalentemente a las disulfuro isomerasa del RE, lo que elucida su mecanismo de activación de ATF6.
• Nuevos análogos de AA263 demostraron una mayor potencia y eficacia en la activación de ATF6.
• El tratamiento con análogos de AA263 corrigió los defectos de plegamiento y tráfico de proteínas en variantes de receptores de A1AT y GABA_A.

Conclusiones:

• Los análogos de AA263 representan una nueva clase de reguladores de la proteostasis del RE.
• Estos compuestos ofrecen un potencial mejorado para el tratamiento de diversos trastornos de plegamiento anómalo de proteínas.
• La diana de las disulfuro isomerasa de proteínas del RE proporciona una estrategia viable para la intervención terapéutica.