Mutación truncante de Phf6 impulsa la leucogénesis a través de la regulación epigenética alterada en ratones

Área de la Ciencia:

• Hematología
• Biología Molecular
• Investigación del Cáncer

Sus antecedentes:

• Las mutaciones somáticas en PHF6 son frecuentes en neoplasias hematológicas.
• Las mutaciones de PHF6, a menudo mutaciones de cambio de marco o sin sentido, producen proteínas truncadas.
• El papel de la proteína PHF6 truncada en el desarrollo de leucemia no se comprende bien.

Objetivo del estudio:

• Investigar la función de la proteína PHF6 truncada en la leucogénesis.
• Desarrollar un modelo de ratón para el estudio de neoplasias hematológicas asociadas con la truncación de PHF6.
• Identificar dianas terapéuticas potenciales para estos cánceres.

Principales métodos:

• Generación de un modelo de ratón transgénico (Phf6^R274XTg) que expresa PHF6 truncada en células hematopoyéticas.
• Análisis de la expansión del grupo de células madre/progenitoras hematopoyéticas (HSC/HPC) y la diferenciación.
• Perfilado transcripcional y ARN-seq de célula única de HSC/HPC.
• Evaluación de la ocupación de H3K27ac y la actividad de KAT6B.
• Tratamiento con un inhibidor de KAT6A/KAT6B (CTx-648).

Principales resultados:

• Los ratones Phf6^R274XTg desarrollaron neoplasias hematológicas espontáneas que reflejan las leucemias con mutación de PHF6 en humanos.
• La proteína PHF6 truncada (PHF6^aa1-273) causó expansión del grupo de HSC/HPC y diferenciación con sesgo mieloide.
• La truncación de PHF6 condujo a desregulación transcripcional y alteración de los patrones de H3K27ac a través de KAT6B.
• La inhibición de KAT6B restauró la función de las HSC y mejoró la supervivencia en ratones leucémicos.

Conclusiones:

• La proteína PHF6 truncada exhibe un efecto de ganancia de función en la conducción de la leucogénesis.
• La truncación de PHF6 altera la función de las HSC y los programas transcripcionales.
• KAT6B es una diana terapéutica potencial para neoplasias hematológicas asociadas con la truncación de PHF6.