Múltiples variantes de potenciadores de susceptibilidad que aumentan la expresión de ADD3 predisponen al riesgo de...

Área de la Ciencia:

• Genética
• Biología del Desarrollo
• Hepatología

Sus antecedentes:

• La atresia biliar (BA) no sindrómica es un trastorno hepático complejo con una base genética poco clara.
• Estudios previos identificaron 154 polimorfismos de nucleótidos únicos (SNPs) asociados con BA cerca del locus ADD3, particularmente en poblaciones asiáticas, pero las variantes causales siguen siendo desconocidas.

Objetivo del estudio:

• Identificar las variantes causales dentro de los 154 SNPs asociados con BA.
• Caracterizar funcionalmente el papel de la desregulación de ADD3 en el desarrollo hepatobiliar y la patogénesis de la BA.

Principales métodos:

• Predicción bioinformática del potencial regulador para 154 SNPs asociados con BA.
• Validación funcional utilizando ensayos de reportero de luciferasa dual para evaluar la actividad potenciadora de los elementos reguladores cis (CREs).
• Modelos de zebrafish para investigar el papel del ortólogo de ADD3 (add3a) en el desarrollo hepatobiliar a través de la sobreexpresión de ARNm y la reducción de la morfolina.

Principales resultados:

• 28 de 154 SNPs se localizaron en 10 CREs putativos con función de potenciador; 8 mostraron una actividad de potenciador significativa in vitro.
• Los haplotipos de riesgo en tres loci demostraron una actividad de potenciador significativamente mayor en comparación con los haplotipos de no riesgo.
• Se observó la expresión de add3a en cebrafish en hígados en desarrollo; su alteración condujo a anomalías de la vesícula biliar y a una menor densidad del conducto biliar, imitando la BA.

Conclusiones:

• Múltiples variantes de riesgo dentro de los potenciadores aumentan la expresión de ADD3, contribuyendo a la patogénesis de la atresia biliar.
• Las variantes genéticas que impulsan la regulación al alza de ADD3 están implicadas en el desarrollo de la BA.