Farmacocinética de Construcciones VHH Marcadas con ⁸⁹Zr y Dependiente de la Afinidad y el Formato

Área de la Ciencia:

• Desarrollo de radiofármacos
• Ingeniería molecular
• Farmacocinética

Sus antecedentes:

• Las moléculas de nanobodies (VHH) son vectores prometedores para radiofármacos, pero sufren una rápida eliminación y retención renal.
• La unión a la albúmina se utiliza para prolongar la circulación, pero los efectos de la afinidad y el formato no están claros.

Objetivo del estudio:

• Evaluar sistemáticamente cómo la afinidad de unión a la albúmina y la valencia influyen en la farmacocinética de los VHH.
• Definir la relación entre las propiedades de los VHH y su comportamiento in vivo.

Principales métodos:

• Construcciones VHH monovalentes y bivalentes diseñadas con diversas afinidades de unión a la albúmina (nanomolar a micromolar).
• Se utilizó la conjugación DFO* para un marcado uniforme con zirconio-89.
• Se evaluó la farmacocinética en ratones mediante muestreo serial de sangre y tomografía por emisión de positrones.

Principales resultados:

• Todos los VHH de unión a la albúmina demostraron una mayor exposición sistémica y una menor captación renal en comparación con los controles.
• Los unidores de afinidad nanomolar lograron la máxima exposición, sin mejoras adicionales más allá de un umbral de afinidad de ~100 nM.
• Los efectos de valencia fueron significativos solo a afinidades más bajas, aumentando la exposición sistémica y la captación renal.

Conclusiones:

• La unión a la albúmina ajusta eficazmente la farmacocinética de los VHH de manera dependiente de la afinidad.
• Existe un umbral de afinidad por encima del cual el formato molecular es menos crítico para la disposición de los VHH.
• Por debajo de este umbral, el formato molecular impacta significativamente el comportamiento sistémico y renal de los VHH.