Convergencia y divergencia del desarrollo en modelos de células madre humanas del autismo

Área de la Ciencia:

• La neurociencia es la neurociencia.
• Genética La genética.
• Biología del desarrollo Biología del desarrollo.

Sus antecedentes:

• El trastorno del espectro autista (TEA) tiene más de 100 genes de riesgo identificados, presentando una heterogeneidad genética significativa.
• A pesar de la heterogeneidad, los estudios transcriptómicos y epigenéticos muestran patrones de desregulación convergentes en el cerebro postmortem de TEA.

Objetivo del estudio:

• Identificar los mecanismos moleculares compartidos y distintos que subyacen a las mutaciones vinculadas al TEA.
• Investigar el impacto del riesgo genético de TEA en el neurodesarrollo humano utilizando modelos derivados de pacientes.

Principales métodos:

• Organoides corticales humanos generados a partir de 70 líneas de células madre pluripotentes inducidas (8 mutaciones asociadas con TEA, TEA idiopática, 20 controles).
• Se realizó la secuenciación de ARN en cuatro puntos de tiempo hasta 100 días de diferenciación in vitro.
• Utilizó el cribado CRISPR-Cas9 en progenitores neuronales para validar los reguladores transcripcionales candidatos.

Principales resultados:

• La diferenciación temprana mostró cambios específicos de mutación, mientras que las etapas posteriores revelaron convergencia en alteraciones transcripcionales compartidas.
• Se identificó una red de interacción de ARN y proteínas conservada enriquecida con genes de riesgo de TEA.
• Se ha validado que los reguladores transcripcionales candidatos impulsan efectos moleculares convergentes aguas abajo.

Conclusiones:

• El riesgo de TEA definido genéticamente se propaga a través de la regulación transcripcional para impactar las vías convergentes.
• Proporciona nuevos conocimientos sobre los efectos convergentes del riesgo genético de TEA en el neurodesarrollo humano.
• Destaca la utilidad de los organoides corticales para el estudio de la patogénesis de las TEA.