Inhibidor de TEAD1,2,4 penetrante en el SNC MSC-4070 derivado de la optimización de un éxito de cribado fenotípico

Área de la Ciencia:

• Oncología
• Química Medicinal
• Neurociencia

Sus antecedentes:

• Las proteínas TEAD son impulsores clave de la proliferación y metástasis de las células cancerosas.
• La inhibición de las proteínas TEAD presenta una estrategia prometedora para la terapia del cáncer.
• El desarrollo de inhibidores penetrantes en el SNC es crucial para el tratamiento de tumores cerebrales.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar un inhibidor de TEAD nuevo y penetrante en el SNC para el tratamiento potencial de tumores del sistema nervioso central (SNC).
• Optimizar compuestos para mejorar la penetración cerebral manteniendo la potencia objetivo.
• Investigar la relación entre las propiedades moleculares y la penetración en el SNC.

Principales métodos:

• Diseño y síntesis sistemáticos de compuestos basados en andamios de azaindol y lactama.
• Evaluación de la penetración cerebral utilizando ensayos de eflujo Caco-2 y MDCK-MDR1.
• Estudios farmacocinéticos para determinar las relaciones cerebro-plasma y los valores de Kp,uu.
• Evaluación del ensayo de reportero de TEAD y la inhibición de la viabilidad celular.

Principales resultados:

• MSC-4070 demostró una penetración significativa en el SNC con propiedades farmacocinéticas favorables.
• Se identificó la N-metilación como una estrategia para reducir el eflujo sin comprometer la actividad objetivo.
• MSC-4070 mostró una potente inhibición de TEAD1,2,4 (IC50 de 14 nM) y de la viabilidad de las células cancerosas (IC50 de 30-149 nM).
• Se descubrió que las interacciones del transportador de eflujo son más predictivas de la exposición cerebral que el peso molecular o el TPSA.

Conclusiones:

• MSC-4070 es un inhibidor de TEAD potente y penetrante en el SNC.
• El estudio destaca la importancia de las interacciones del transportador de eflujo en el diseño de fármacos que penetran en el cerebro.
• MSC-4070 es un candidato prometedor para el tratamiento de tumores del SNC impulsados por TEAD.