Potencial de optimización de alta afinidad del anticuerpo neutralizante de virus con región determinante de...

Área de la Ciencia:

• Inmunología
• Biología Estructural
• Virología

Sus antecedentes:

• Los anticuerpos monoclonales neutralizantes (NMAbs) son vitales para combatir la evolución viral.
• La estabilidad estructural de la región 3 determinante de complementariedad de la cadena pesada (CDR H3) afecta la maduración de la afinidad de los anticuerpos, pero su papel en la optimización computacional no se comprende bien.

Objetivo del estudio:

• Investigar el impacto de la estabilización conformacional del CDR H3 en la optimización impulsada por IA de los NMAbs del SARS-CoV-2.
• Evaluar la eficacia de los anticuerpos optimizados in vitro e in vivo.

Principales métodos:

• Se utilizó un modelo de inteligencia artificial (IA) para optimizar dos categorías de NMAbs del SARS-CoV-2: una con un CDR H3 estabilizado (motivo de cisteína gemela) y otra con bucles H3 CDR flexibles.
• Los anticuerpos optimizados se evaluaron para determinar la afinidad de unión, la neutralización de pseudovirus y virus vivos, y la eficacia in vivo en un modelo murino.
• Los análisis estructurales dilucidaron las interacciones con el receptor ACE2.

Principales resultados:

• La estabilización del CDR H3 a través de cisteínas gemelas mejoró significativamente la optimización impulsada por IA, lo que condujo a una mayor afinidad de unión y potencia de neutralización contra el SARS-CoV-2.
• Los anticuerpos optimizados del grupo estabilizado mostraron interacciones más estrechas con el receptor ACE2, lo que se correlacionó con la eficacia biológica.
• Los estudios in vivo demostraron una supresión efectiva de la replicación viral y una reducción de las cargas virales en ratones tratados con anticuerpos optimizados.

Conclusiones:

• La estabilización conformacional del CDR H3 es fundamental para la maduración de la afinidad impulsada por IA de los NMAbs.
• Este estudio proporciona un marco estratégico para el desarrollo de anticuerpos, priorizando los CDR H3 estructuralmente estabilizados para obtener productos terapéuticos potentes contra virus que evolucionan rápidamente.