Descubrimientos estructurales en los modos de unión de inhibidores alostéricos de SHP2

Área de la Ciencia:

• Bioquímica
• Farmacología
• Química Computacional

Sus antecedentes:

• La proteína tirosina fosfatasa 2 que contiene la región 2 de homología de Src (SHP2) es una oncoproteína clave y un objetivo terapéutico en el cáncer.
• Los inhibidores alostéricos de SHP2, como SHP099, están en desarrollo, pero la progresión clínica es limitada.
• SHP099 exhibe efectos fuera del objetivo en los canales hERG, lo que genera preocupaciones sobre toxicidad cardiovascular debido a su grupo amino básico.

Objetivo del estudio:

• Investigar las interacciones moleculares de los inhibidores alostéricos de SHP2 con SHP2 en condiciones de pH variables.
• Comprender el papel del estado de ionización en la unión y especificidad del inhibidor.
• Guiar la optimización de los inhibidores alostéricos de SHP2 de la clase pirazina para mejorar la seguridad y la eficacia.

Principales métodos:

• Se emplearon simulaciones de dinámica molecular a pH constante (cpHMD) para analizar los modos de unión.
• Se utilizó el cribado in silico basado en estructuras para identificar inhibidores potenciales.
• Se calcularon las energías de unión libres para evaluar las interacciones ligando-proteína y la especificidad.

Principales resultados:

• Tanto SHP099 como C8 demostraron una mayor especificidad por SHP2 sobre SHP1.
• El grupo amino protonado en SHP099 mejoró significativamente la estabilidad del ligando y la unión a SHP2.
• La afinidad de unión de SHP099 a SHP2 dependió del pH, aumentando en condiciones ácidas.

Conclusiones:

• Las interacciones moleculares de los inhibidores alostéricos de SHP2 están significativamente influenciadas por el pH.
• Comprender estas interacciones dependientes del pH es crucial para diseñar terapéuticas contra el cáncer más seguras y efectivas dirigidas a SHP2.
• Los hallazgos respaldan la optimización de los inhibidores de la clase pirazina considerando los estados de ionización y los efectos del pH.