Fosforilación de los fibrilos de α‑sinucleína en S129 cambia la unión de DNAJB1 según lo investigado por RMN en...

Área de la Ciencia:

• Neurociencia
• Bioquímica
• Biología Estructural

Sus antecedentes:

• Los fibrilos amiloides de alfa-sinucleína (α-sinucleína) son centrales en las sinucleinopatías.
• Las regiones intrínsecamente desordenadas en las superficies de los fibrilos median interacciones con componentes celulares como las chaperonas.
• Las chaperonas son cruciales para prevenir y revertir la formación de amiloide en enfermedades neurodegenerativas.

Objetivo del estudio:

• Investigar el impacto de la fosforilación de la serina 129 (S129) en la estructura de los fibrilos de α-sinucleína y la unión de DNAJB1.
• Comprender cómo esta modificación post-traduccional influye en el reconocimiento de los fibrilos de α-sinucleína por las chaperonas.

Principales métodos:

• Microscopía electrónica
• Espectroscopía de Resonancia Magnética Nuclear (RMN)
• Ensayos de unión
• Simulaciones de Dinámica Molecular (MD)

Principales resultados:

• La fosforilación en S129 disminuye la dinámica del C-terminal del fibrilo de α-sinucleína.
• La fosforilación de S129 mejora la afinidad de unión de la co-chaperona DNAJB1 al C-terminal del fibrilo de α-sinucleína.
• Las simulaciones de MD indican una mayor interacción entre el C-terminal fosforilado y el núcleo del fibrilo, reduciendo la dinámica.

Conclusiones:

• La fosforilación de S129 en los fibrilos de α-sinucleína tiene un doble papel: reducir la dinámica de la superficie y aumentar el reconocimiento de chaperonas a través de DNAJB1.
• Esta modificación puede ser un mecanismo clave para la participación de chaperonas en las sinucleinopatías.
• Los hallazgos proporcionan información sobre las vías de desensamblaje mediadas por chaperonas para enfermedades neurodegenerativas.