La deficiencia de SHANK3 altera la dinámica de los progenitores tempranos y revela vías compartidas con la...

Área de la Ciencia:

• Neurociencia
• Genética
• Biología del Desarrollo

Sus antecedentes:

• El síndrome de Phelan-McDermid (SPM) es un trastorno complejo del neurodesarrollo causado principalmente por la haploinsuficiencia de SHANK3.
• Los mecanismos que subyacen a la regresión del desarrollo en el SPM no se comprenden bien.
• SHANK3 desempeña un papel crucial en la función sináptica y el desarrollo neuronal.

Objetivo del estudio:

• Investigar el impacto de la interrupción de SHANK3 en la expresión génica, la función celular y la actividad de la red cerebral en el SPM.
• Identificar marcadores moleculares y neurofisiológicos asociados con la regresión en el SPM.
• Explorar posibles dianas terapéuticas para el SPM.

Principales métodos:

• Secuenciación de ARN de neuronas iPSC derivadas de pacientes y controles.
• Análisis de la proliferación de progenitores neurales y la morfología neuronal.
• Registros electrofisiológicos y EEG in vivo en pacientes con SPM y controles.
• Correlación de datos moleculares con fenotipos clínicos de regresión.

Principales resultados:

• La interrupción de SHANK3 desreguló la expresión génica en vías relacionadas con el ciclo celular, el metabolismo del ARN y la función neuronal.
• Las neuronas mutadas para SHANK3 mostraron una proliferación alterada de progenitores, una complejidad morfológica reducida e hiperexcitabilidad.
• Los pacientes con SPM exhibieron hiperconectividad y oscilaciones excesivas de alta frecuencia en el EEG, lo que indica una alteración de la dinámica de la red cerebral.
• Los genes implicados en trastornos del neurodesarrollo y neurodegenerativos se enriquecieron en módulos desregulados.

Conclusiones:

• La haploinsuficiencia de SHANK3 interrumpe las trayectorias del neurodesarrollo, contribuyendo al SPM.
• La regresión en el SPM puede compartir vías moleculares con enfermedades neurodegenerativas.
• Los marcadores moleculares y neurofisiológicos identificados podrían informar estrategias terapéuticas para el SPM.