Benchmarking de aprendizaje profundo para la predicción de complejos ternarios de PROTAC

Área de la Ciencia:

• Bioquímica y Biología Estructural
• Descubrimiento y Desarrollo de Fármacos
• Biología Computacional

Sus antecedentes:

• Los quimeras de orientación de proteólisis (PROTAC) utilizan el sistema ubiquitina-proteasoma para la degradación de proteínas dirigidas.
• Los PROTAC consisten en un ligando de E3 ligasa, un ligando de proteína de interés y un enlazador, formando complejos ternarios.

Objetivo del estudio:

• Evaluar comparativamente la precisión de cuatro herramientas computacionales (Chai-1, AlphaFold2, AlphaFold3, Protenix) en la predicción de estructuras de complejos ternarios inducidos por PROTAC.
• Evaluar el rendimiento de estas herramientas en la predicción de las orientaciones y posiciones relativas de la proteína diana, la ligasa E3 y la molécula PROTAC.

Principales métodos:

• Análisis comparativo de las estructuras ternarias predichas por Chai-1, AlphaFold2, AlphaFold3 y Protenix.
• Evaluación de la precisión de la predicción utilizando métricas Cα-RMSD para la posición general del complejo, la proteína de interés (POI), la ligasa E3 y el PROTAC.

Principales resultados:

• Todas las cuatro herramientas lograron una precisión general satisfactoria para la predicción de complejos ternarios (Cα-RMSD < 10 Å).
• Chai-1, AlphaFold3 y Protenix superaron a AlphaFold2, mostrando un rendimiento superior en más del 50% de las pruebas.
• Persisten desafíos significativos en la predicción precisa de la orientación de la POI y la ligasa E3, y el posicionamiento preciso de la molécula PROTAC.

Conclusiones:

• Los avances recientes en las herramientas de predicción de estructuras de proteínas muestran resultados prometedores para el modelado de complejos ternarios de PROTAC.
• La predicción precisa de las estructuras de complejos ternarios de PROTAC sigue siendo un desafío, particularmente en lo que respecta a las orientaciones y posiciones específicas de los componentes.
• Esta evaluación comparativa proporciona información sobre las capacidades actuales de las herramientas predictivas y guía el desarrollo futuro para el descubrimiento de fármacos basados en PROTAC.