Identificación interpretable de nuevos inhibidores de la proteasa DENV NS2B-NS3 impulsada por aprendizaje automático...

Área de la Ciencia:

• Virología
• Descubrimiento de fármacos
• Química computacional

Sus antecedentes:

• La fiebre del dengue es un problema de salud global importante causado por el virus del dengue (DENV).
• Actualmente no existen medicamentos antivirales aprobados por la FDA para el tratamiento del dengue.
• La proteasa NS2B-NS3 del DENV es esencial para la replicación viral, lo que la convierte en un objetivo farmacológico clave.

Objetivo del estudio:

• Identificar nuevas moléculas pequeñas con actividad inhibidora contra la proteasa DENV NS2B-NS3.
• Utilizar el aprendizaje automático para predecir posibles compuestos antidengue.
• Validar candidatos prometedores mediante ensayos experimentales.

Principales métodos:

• Construcción y optimización de modelos de aprendizaje automático (RF-ECFP, XGBoost-ECFP) para la predicción de la actividad.
• Aplicación de explicaciones aditivas de Shapley (SHAP) para la interpretabilidad del modelo.
• Cribado virtual de varios pasos que incluye acoplamiento molecular, dinámica y cálculos orbitales.
• Validación experimental mediante ensayos de resonancia de plasmones superficiales e inhibición enzimática.

Principales resultados:

• Se identificaron modelos óptimos de aprendizaje automático (RF-ECFP, XGBoost-ECFP).
• Se descubrieron seis compuestos de éxito en una biblioteca de diez millones de moléculas.
• El compuesto 5 demostró interacciones estables con el sitio activo de la proteasa DENV NS2B-NS3.
• El compuesto 5 mostró una K_d de 31,2 µM y una IC₅₀ de 31,44 µM en ensayos experimentales.

Conclusiones:

• El compuesto 5 es un potente inhibidor de la proteasa DENV NS2B-NS3.
• Este estudio presenta un posible compuesto líder para el desarrollo de nuevas terapias antivirales contra el dengue.
• El enfoque integrado computacional y experimental es eficaz para el descubrimiento de fármacos.