Epigenética en el aneurisma aórtico abdominal: mecanismos y predicción de riesgos

Área de la Ciencia:

• Genética y Genómica
• Epigenética
• Investigación de Enfermedades Cardiovasculares

Sus antecedentes:

• Los mecanismos epigenéticos que influyen en la susceptibilidad al aneurisma aórtico abdominal (AAA) no se comprenden bien.
• La identificación de marcadores causales de metilación del ADN para el AAA es crucial para comprender la formación de aneurismas y desarrollar aplicaciones traslacionales.

Objetivo del estudio:

• Identificar biomarcadores de metilación del ADN asociados con el aneurisma aórtico abdominal (AAA) utilizando el programa Million Veteran Program (MVP) de VA.
• Elucidar las vías moleculares subyacentes y los procesos de regulación genética que impulsan el desarrollo del AAA.

Principales métodos:

• Se realizó un estudio de asociación de todo el epigenoma (EWAS) de AAA incidentes.
• Se utilizó la aleatorización mendeliana (MR) para la inferencia causal de asociaciones CpG-AAA.
• Se integraron datos multiómicos, incluidos datos transcripcionales y de metilación cuantitativa de la expresión (eQTM), para el análisis de vías.
• Se desarrolló y evaluó un modelo predictor de riesgo basado en metilación.

Principales resultados:

• Se identificaron 1.253 CpG asociados con AAA incidentes, con 151 respaldados por MR como putativamente causales.
• La anotación funcional reveló el enriquecimiento de programas de factores de transcripción inflamatoria (por ejemplo, AP-1) y una regulación predominantemente distal de potenciadores.
• La MR de redes implicó 231 vías de mediación, incluidos rasgos cardiometabólicos (por ejemplo, lípidos sanguíneos) y rasgos relacionados con la inmunidad/inflamación (por ejemplo, recuento de plaquetas, proteínas específicas).
• Una puntuación de riesgo de metilación mejoró la precisión predictiva del AAA cuando se agregó a un modelo clínico.

Conclusiones:

• Se identificaron marcadores putativamente causales de metilación del ADN para el AAA.
• Los análisis multiómicos implican programas inflamatorios vinculados a AP-1, lípidos sanguíneos, recuento de plaquetas y proteínas inmunitarias en la patogénesis del AAA.
• Estos hallazgos proporcionan información sobre las vías de riesgo de AAA asociadas con la metilación y posibles dianas terapéuticas.