Integración de la genómica de la miocardiopatía dilatada con la transcriptómica del corazón humano para implicar...

Área de la Ciencia:

• Genómica
• Biología Cardiovascular
• Mecanismos Moleculares

Sus antecedentes:

• La insuficiencia cardíaca (IC) es una causa importante de muerte a nivel mundial, pero los mecanismos moleculares que conectan las variaciones genéticas con la disfunción cardíaca no se comprenden completamente.
• La comprensión de estos mecanismos es crucial para el desarrollo de terapias dirigidas y la mejora de los resultados de los pacientes.

Objetivo del estudio:

• Establecer el recurso Trans-Omics for Precision Medicine in Congestive Heart Failure (TOPCHeF), un conjunto de datos multiómico integral.
• Identificar mecanismos moleculares reguladores, incluidos los loci de rasgos cuantitativos de expresión y empalme (eQTLs y sQTLs), que vinculan la variación genética con la patogénesis de la insuficiencia cardíaca en corazones humanos.

Principales métodos:

• Se generó un conjunto de datos multiómico a partir de más de 700 muestras de tejido de ventrículo izquierdo humano (miocardiopatía dilatada, miocardiopatía isquémica, controles sin insuficiencia) con secuenciación de genoma completo y ARN emparejadas.
• Se mapearon eQTLs y sQTLs directamente en corazones humanos enfermos para identificar variantes reguladoras.
• Se realizó un análisis de colocalización de locus único con un estudio de asociación de genoma completo a gran escala de miocardiopatía dilatada.

Principales resultados:

• Se identificaron más de 10 000 transcritos con eQTLs significativos y 8 600 isoformas con sQTLs significativos en corazones humanos.
• Se superpusieron los loci identificados con regiones previamente conocidas asociadas con la IC y se descubrieron nuevas asociaciones génicas.
• Se confirmaron 21 eQTLs y 17 sQTLs que comparten variantes causales con el riesgo de miocardiopatía dilatada, incluidos genes conocidos (por ejemplo, FLNC, ACTN2) y candidatos novedosos (por ejemplo, CAMK2D, LMF1).
• Se observaron efectos coordinados sobre la expresión génica y el empalme, lo que implica vías de señalización de calcio, organización del citoesqueleto y vías metabólicas en la IC.

Conclusiones:

• El recurso TOPCHeF proporciona un conjunto de datos fundamental para comprender el panorama regulador del corazón humano con insuficiencia.
• Este estudio vincula la variación genética con alteraciones transcripcionales y de empalme específicas, ofreciendo nuevas perspectivas sobre los mecanismos moleculares de la IC.
• Se identificaron nuevos genes y vías candidatas involucradas en la patogénesis de la IC, allanando el camino para futuras investigaciones y estrategias terapéuticas.