Desequilibrio en la unión de la cromatina de los complejos Polycomb impulsa los trastornos del neurodesarrollo

Área de la Ciencia:

• Epigenética
• Neurociencia
• Biología del Desarrollo

Sus antecedentes:

• Los trastornos del neurodesarrollo (TND) van en aumento en los niños, pero sus causas a menudo son desconocidas.
• El complejo represivo Polycomb 1 (PRC1) desempeña un papel crucial en la regulación génica durante el desarrollo.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de las mutaciones de RING1 y RNF2 en los TND.
• Dilucidar los mecanismos moleculares por los cuales estas mutaciones afectan la actividad del PRC1 y el neurodesarrollo.

Principales métodos:

• Identificación de mutaciones heterocigotas en RING1 y RNF2 en individuos con TND.
• Desarrollo de modelos celulares y de ratón con la variante Ring1b^R70H.
• Perfilado alelo-específico para analizar el ensamblaje del PRC1 y la unión a la cromatina.
• Evaluación de la neurogénesis, la estructura cerebral y el comportamiento en ratones mutantes Rnf2.

Principales resultados:

• La variante Ring1b^R70H altera el equilibrio de reclutamiento de PRC1/PRC2 y desregula los genes diana de Polycomb.
• La supresión aberrante de la señalización Wnt en neuroprecursores Rnf2^WT/R70H conduce a una detención de la neurogénesis.
• Los ratones Rnf2^R70H/R70H son letales perinatales; los heterocigotos muestran alteraciones en la estructura cerebral y déficits conductuales (reducción de la sociabilidad, aumento de la ansiedad).

Conclusiones:

• Las mutaciones en RNF2 alteran la ocupación de la cromatina por el PRC1, contribuyendo a los TND.
• La desregulación epigenética por mutaciones de RNF2 es un mecanismo clave subyacente a los déficits del neurodesarrollo.
• Los hallazgos resaltan el papel esencial de la regulación del PRC1 en la integridad del neurodesarrollo y la función cerebral.