La edición de la base mediada por lipidos y nanopartículas de la malla trabecular rescata el glaucoma in vivo

Área de la Ciencia:

• Oftalmología Oftalmología.
• Terapia génica Terapia génica La terapia génica es una terapia genética.
• La nanomedicina es la nanomedicina.

Sus antecedentes:

• Las mutaciones en el gen MYOC son la causa genética más común de glaucoma, lo que lleva al estrés del retículo endoplasmático y la disfunción de la malla trabecular.
• Los métodos actuales de entrega de edición de genes que utilizan vectores virales se enfrentan a limitaciones como la inflamación y los efectos fuera del objetivo, lo que dificulta la traducción clínica.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar y evaluar una plataforma de nanopartículas lipídicas no virales (LNP) para la entrega dirigida in vivo de componentes de edición de genes basados en ARNm a las células de malla trabecular (TM).
• Para comparar la eficacia y seguridad de la administración de LNP con vectores virales para la edición de genes dirigidos a TM en un modelo de ratón con glaucoma.

Principales métodos:

• Desarrollo de una plataforma de nanopartículas lipídicas (LNP) para la entrega de ARNm que codifica editores de bases de adenina y ARN guía único (LNP-ABE) a las células TM.
• Comparación directa de la administración de LNP con vectores lentivirales utilizando genes reporteros (mCherry y GFP) in vivo.
• Utilizó un modelo de ratón de glaucoma Tg.CreMYOCY437H inducible por Cre para evaluar la eficacia de LNP-ABE en la edición de MYOC mutante y el rescate del fenotipo de la enfermedad.

Principales resultados:

• Los LNP demostraron una eficiencia superior y una selectividad TM en comparación con los vectores lentivirales, sin inducir inflamación ocular.
• La administración mediada por LNP de Cre mRNA indujo selectivamente la expresión mutante MYOC en células TM, recapitulando las características del glaucoma.
• Una sola administración de LNP-ABE logró una edición eficiente en el objetivo del MYOC mutante, reduciendo la proteína en ~ 46%, disminuyendo los agregados, aliviando el estrés ER y rescatando completamente el fenotipo glaucomatoso.
• No se observó edición fuera del objetivo ni toxicidad ocular con el tratamiento LNP-ABE.

Conclusiones:

• La entrega de ARNm basada en LNP es un enfoque seguro, eficiente y clínicamente traducible para la edición del genoma dirigida a TM.
• Esta estrategia no viral tiene un potencial terapéutico significativo para el tratamiento del glaucoma asociado con MYOC y potencialmente otras enfermedades oculares genéticas.