Ácido fítico (InsP6) activa el eje epigenético HDAC3 para mantener la función de barrera intestinal

Área de la Ciencia:

• Epigenética
• Biología Molecular
• Gastroenterología

Sus antecedentes:

• La inhibición de la histona deacetilasa (HDAC) es una terapia prometedora contra el cáncer, pero limitada por efectos secundarios gastrointestinales.
• Comprender la activación de HDAC es clave para aplicaciones terapéuticas más amplias.
• El papel de los inositol polifosfatos en la regulación epigenética es un área emergente.

Objetivo del estudio:

• Elucidar el mecanismo por el cual la inositol polifosfato quinasa múltiple (IPMK) y el inositol hexakisphosphate (InsP6) activan HDAC3.
• Investigar el papel de la vía IPMK-HDAC3 en el mantenimiento de la integridad de la barrera intestinal.
• Explorar el potencial terapéutico del InsP6 en condiciones inflamatorias.

Principales métodos:

• Ensayos bioquímicos para estudiar la interacción IPMK-HDAC3 y la síntesis de InsP6.
• Modelos celulares de deleción de IPMK y tratamiento con InsP6.
• Análisis de la acetilación de histonas y la expresión de genes de metaloproteinasa de matriz (MMP).
• Estudios in vivo utilizando modelos de enfermedad inflamatoria intestinal.

Principales resultados:

• IPMK se une directamente a HDAC3 y promueve la síntesis de InsP6.
• InsP6 activa selectivamente HDAC3 a concentraciones nanomolares reclutando su correpresor.
• La deleción de IPMK compromete la integridad de la barrera intestinal a través de la hiperacetilación de histonas y la regulación al alza de MMP.
• El tratamiento con InsP6 rescata estos defectos.
• La disminución de IPMK exacerba la permeabilidad intestinal en modelos de EII; el InsP6 oral mitiga el 'intestino permeable'.

Conclusiones:

• La vía IPMK-HDAC3 es esencial para mantener la función de la barrera intestinal.
• El InsP6 es un activador selectivo de HDAC3 y un agente terapéutico potencial para los trastornos de la barrera intestinal.
• El ácido fítico dietético (InsP6) puede desempeñar un papel importante en la salud intestinal a través de mecanismos epigenéticos.