El remodelador de cromatina BAF mantiene la competencia transcripcional del HBV cccDNA y representa un objetivo...

Área de la Ciencia:

• Virología Virología.
• La epigenética es la epigenética.
• Biología de la cromatina Biología de la cromatina

Sus antecedentes:

• La persistencia del virus de la hepatitis B crónica (VHB) está relacionada con la estructura adaptable de la cromatina de su minicromosoma de ADN circular covalentemente cerrado (cccDNA).
• Este cccDNA viral es resistente a las terapias antivirales actuales, lo que requiere nuevas estrategias de tratamiento.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel del complejo de remodelación de la cromatina BAF (factor asociado BRG1) en el mantenimiento de la plasticidad del cccDNA del HBV.
• Explorar el potencial de dirigirse al complejo BAF para el silenciamiento epigenético del cccDNA del HBV como una estrategia de curación funcional.

Principales métodos:

• Los ensayos de etiquetado de proximidad (TurboID-dCas9), ChIP-seq y ADN pull-down se utilizaron para identificar las proteínas que interactúan con el HBV cccDNA.
• Se empleó la inhibición genética y farmacológica del complejo BAF.
• Análisis de la estructura de la cromatina del cccDNA, la acetilación de las histonas, la transcripción y los niveles de ADN/ARN del VHB.

Principales resultados:

• SMARCC2, una subunidad de BAF, se identificó en las regiones potenciador-promotor de cccDNA, manteniendo regiones empobrecidas de nucleosomas (NDR) y reclutando ARN polimerasa II.
• La inhibición de BAF condujo a la compactación de la cromatina del cccDNA, redujo la acetilación de histonas y mejoró el silenciamiento mediado por SMC5/6.
• El inhibidor de la ATPasa BAF FHT-2344 redujo significativamente el ADN sérico del VHB y el ARN intrahepático del VHB, lo que demuestra un silenciamiento epigenético sin pérdida de cccDNA.

Conclusiones:

• El complejo BAF es crucial para mantener la plasticidad de la cromatina del cccDNA del HBV, lo que permite la persistencia viral.
• Dirigirse al complejo BAF, por ejemplo con FHT-2344, proporciona una nueva estrategia de silenciamiento epigenético para el HBV cccDNA.
• Este enfoque ofrece una vía prometedora para lograr una cura funcional para la infección crónica por el VHB.