Un anticuerpo dirigido a la NTD inducido por una variante de SARS-CoV-2 mejora la infección viral a través de un modo...

Área de la Ciencia:

• Inmunología Inmunología.
• Virología Virología.
• Biología Estructural Biología estructural.

Sus antecedentes:

• La infección por SARS-CoV-2 genera anticuerpos dirigidos a los dominios de la proteína del pico como el NTD.
• Algunos anticuerpos dirigidos al dominio N-terminal (NTD) pueden mejorar la infección viral independientemente de su región Fc.
• Las variantes de SARS-CoV-2 con mutaciones de NTD causan evasión inmune, lo que plantea preguntas sobre la inducción de la NIEA.

Objetivo del estudio:

• Investigar si las variantes del SARS-CoV-2, específicamente la variante Delta, aún pueden inducir anticuerpos que mejoran la infección (NIEAs) dirigidos a la NTD.
• Para caracterizar las propiedades de unión y funcionales de un NIEA recién identificado de un donante infectado con la variante Delta.
• Comprender la base estructural del reconocimiento de la NIEA y sus implicaciones para la evolución viral y el diseño de vacunas.

Principales métodos:

• Aislamiento y caracterización de anticuerpos monoclonales (mAbs) de un donante infectado con la variante Delta.
• Evaluación in vitro de la mejora de la infección viral por NIEAs identificados contra varias variantes del SARS-CoV-2.
• Análisis estructural (por ejemplo, cryo-EM) para determinar el mecanismo de unión y el reconocimiento de epítopos de la NIEA.
• Análisis comparativo de la estructura y el epitopo del NIEA con los de los NIEAs inducidos por cepa de prototipo.

Principales resultados:

• Se identificó un nuevo NIEA, ConD-854, de un donante infectado por la variante Delta con una amplia actividad de mejora de la infección contra las variantes pre-Omicron pero no contra las variantes post-Omicron.
• ConD-854 utiliza un mecanismo de unión bivalente independiente de Fc que apunta a un epítopo conservado, distinto en la orientación de la cadena pesada-ligera en comparación con el prototipo de NIEAs.
• Las mutaciones de la variante Delta de la NTD estaban fuera del epítopo conservado que mejora la infección, lo que explica la continua inducción de NIEAs.

Conclusiones:

• La infección primaria con la variante Delta aún puede inducir NIEAs dirigidos a epítopos similares a los inducidos por la cepa prototipo.
• La inducción de NIEA no se ve afectada significativamente por las mutaciones dentro de la Delta NTD, ya que se encuentran fuera del epítopo crítico.
• Se definió un paradigma estructural distinto para el reconocimiento de epítopos virales de NIEA, lo que contribuye a comprender las respuestas de anticuerpos antivirales e informa sobre futuras estrategias de vacunación.