Identificación de regímenes de combinación óptimos para la terapia de Mycobacterium tuberculosis con un enfoque...

Área de la Ciencia:

• Descubrimiento y desarrollo de fármacos.
• Investigación de enfermedades infecciosas.
• Modelado matemático en medicina.

Sus antecedentes:

• La creciente resistencia de Mycobacterium tuberculosis a los tratamientos actuales requiere nuevas terapias combinadas.
• Los esfuerzos existentes para identificar racionalmente nuevas combinaciones de medicamentos para la tuberculosis son limitados.
• Es crucial desarrollar regímenes que mejoren la matanza de bacterias, acorten la duración del tratamiento y prevengan la resistencia.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar y validar una vía sistemática para identificar terapias de combinación efectivas contra la tuberculosis.
• Evaluar nuevas combinaciones de fármacos, incluidas aquellas con agentes nuevos o reutilizados.
• Evaluar el potencial de estas combinaciones para acortar la duración del tratamiento y suprimir la resistencia a los medicamentos.

Principales métodos:

• Utilizó un enfoque de varios pasos comenzando con evaluaciones de referencia (por ejemplo, MIC).
• Incorporó evaluaciones in vitro utilizando modelos de infección por fibra hueca.
• Empleó ensayos de tablero de ajedrez de cultivo cuantitativo y modelado matemático para la simulación de regímenes.
• Validación prospectiva de regímenes prometedores en modelos murinos BALB/c y C3HeB/FeJ, y modelos de macaco cynomolgus utilizando imágenes PET-CT.

Principales resultados:

• Un régimen de combinación de pretomanida, moxifloxacina y bedaquilina realizado según lo predicho por la vía desarrollada.
• Este régimen logró la esterilización bacteriana en modelos murinos, sostenida después de la terapia.
• Las evaluaciones de tomografía por emisión de positrones (PET) y tomografía computarizada (CT) en macacos mostraron la mejor disminución de la señal con este régimen, respaldado por datos de necropsia y recuento de colonias.

Conclusiones:

• La vía desarrollada ofrece una estrategia viable para identificar regímenes de combinación óptimos para el tratamiento de la tuberculosis.
• Este enfoque puede conducir a una duración más corta de la terapia y una supresión efectiva de la resistencia a los medicamentos.
• Los hallazgos apoyan el potencial clínico de combinaciones de fármacos diseñadas racionalmente para combatir la tuberculosis.