Descubrimiento y optimización de inhibidores de Menin-MLL dirigidos a la leucemia mieloide aguda

Área de la Ciencia:

• Química Medicinal La Química Medicinal es un campo de estudio de la química medicinal.
• Química computacional es la química computacional.
• Oncología Oncología.

Sus antecedentes:

• La leucemia, mieloide, linaje mixto, reordenamiento genético (MLL) es un factor importante de la leucemia mieloide aguda.
• Dirigirse a la interacción menin-MLL presenta una estrategia terapéutica para la LMA reorganizada por MLL.
• El desarrollo de nuevos inhibidores de moléculas pequeñas requiere métodos eficientes de descubrimiento y optimización.

Objetivo del estudio:

• Descubrir y optimizar nuevos inhibidores de la menina para la leucemia reorganizada por MLL.
• Para caracterizar la actividad antileucémica y el mecanismo de acción de los compuestos de plomo.
• Evaluar el potencial preclínico de los inhibidores optimizados.

Principales métodos:

• Descubrimiento de fármacos guiado por aprendizaje automático que integra agrupación estructural, QSAR y acoplamiento molecular.
• Optimización estructural racional de los derivados de tieno [2,3-d] pirimidina.
• Ensayos antiproliferativos in vitro, estudios mecanicistas (disrupción de la menina-MLL, inducción de la diferenciación) y simulaciones de dinámica molecular.
• Evaluaciones de la farmacocinética in vivo.

Principales resultados:

• Compuesto de plomo 7 identificado a través de una estrategia de aprendizaje automático.
• El compuesto A13, un derivado de tieno[2,3-d]pirimidina, demostró una potente actividad antiproliferativa (0,379 μM) contra las células MV4-11.
• A13 inhibió selectivamente las células de leucemia reorganizadas por MLL y DNMT3A / NPM1 mutadas al interrumpir las interacciones entre menin-MLL e inducir la diferenciación.
• A13 exhibió una farmacocinética oral favorable con una rápida absorción y una alta exposición plasmática.

Conclusiones:

• El enfoque de aprendizaje automático desarrollado identificó con éxito potentes inhibidores de la menina.
• El compuesto A13 es un candidato prometedor para un mayor desarrollo preclínico contra la LMA reorganizada por MLL.
• Dirigirse a las interacciones menino-MLL ofrece una estrategia terapéutica viable para subtipos específicos de leucemia.