Repurposing disulfiram para el NSCLC ALDH positivo: Inhibición basada en la red del EGFR, COX-2 y MAPK1

Área de la Ciencia:

• Oncología Oncología.
• Farmacología Farmacología.
• Biología Molecular Biología Molecular

Sus antecedentes:

• El manejo del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNPC) es un desafío debido a las células ALDH positivas que contribuyen a la agresividad y la resistencia a la terapia.
• El disulfiram (DSF), un fármaco para la aversión al alcohol, muestra una promesa preclínica, pero requiere la comprensión de sus objetivos moleculares en ALDH + NSCLC.

Objetivo del estudio:

• Investigar los objetivos moleculares del disulfiram (DSF) en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNPC) ALDH positivo.
• Evaluar el potencial de DSF para inhibir las vías oncogénicas, inflamatorias y redox involucradas en el desarrollo del NSCLC y la resistencia a los medicamentos.

Principales métodos:

• La farmacología de red identificó 137 objetivos comunes entre DSF y NSCLC.
• El análisis de la interacción proteína-proteína señaló EGFR, PTGS2 (COX-2) y MAPK1 como centros centrales.
• Las simulaciones de acoplamiento molecular evaluaron la afinidad de unión y la estabilidad compleja de DSF con objetivos identificados.

Principales resultados:

• DSF exhibió una alta afinidad de unión al EGFR, COX-2 y MAPK1.
• Las simulaciones de dinámica molecular confirmaron la estabilidad de los complejos objetivo DSF.
• Los ensayos experimentales mostraron que DSF redujo significativamente la fosforilación de EGFR, ERK1 (MAPK1) y COX-2 en las células de CPNM.

Conclusiones:

• El DSF se dirige eficazmente a múltiples vías (EGFR, COX-2, MAPK1) en el NSCLC ALDH +, abordando el tallo y la resistencia a los medicamentos.
• Repurposing DSF ofrece una estrategia terapéutica potencial para superar la resistencia al tratamiento en NSCLC.
• Este estudio proporciona conocimientos mecanicistas que apoyan el uso de DSF en la práctica clínica para el manejo del NSCLC.