Vinil fosfonamidatos modulares para la focalización de proteínas dirigida por cisteína

Área de la Ciencia:

• Química Medicinal
• Química Biológica
• Descubrimiento de Fármacos

Sus antecedentes:

• Los inhibidores covalentes dirigidos a residuos de cisteína son vitales en el descubrimiento de fármacos y la proteómica.
• Los electrófilos existentes como las cloroacetamidas y las acrilamidas tienen limitaciones en cuanto a selectividad.

Objetivo del estudio:

• Introducir los vinil fosfonamidatos (VPA) como una nueva clase de electrófilos de cisteína selectivos.
• Evaluar la reactividad, selectividad y utilidad de los VPA en el desarrollo de inhibidores covalentes y PROTACs.

Principales métodos:

• Se evaluó la reactividad de los VPA con glutatión y en lisado de células humanas.
• Se desarrollaron derivados de Afatinib e Ibrutinib funcionalizados con VPA.
• Se utilizó la proteómica de proteínas basada en actividad (ABPP) en gel y basada en espectrometría de masas.
• Se construyó un PROTAC basado en VPA.

Principales resultados:

• Los VPA exhiben una reactividad intrínseca menor que los electrófilos tradicionales.
• Los derivados de VPA mostraron una reactividad inespecífica limitada y una reducción del compromiso fuera del objetivo.
• Los fármacos funcionalizados con VPA mantuvieron la eficiencia del inhibidor.
• Se desarrolló con éxito un PROTAC basado en VPA para la degradación de proteínas dirigida.

Conclusiones:

• Los VPA representan una clase de electrófilos selectiva y modular para la modificación covalente dirigida por cisteína.
• Los VPA amplían el espacio químico para el desarrollo de inhibidores covalentes con perfiles de reactividad favorables.
• Los VPA facilitan las estrategias de degradación de proteínas dirigidas a través del desarrollo de PROTACs.