Desarrollo impulsado por AQbD de un método verde RP-HPLC para nirogacestat con elucidación estructural LC-MS

Área de la Ciencia:

• Análisis farmacéutico Análisis farmacéutico
• Química analítica Química analítica es la que
• Química verde es la química verde.

Sus antecedentes:

• Nirogacestat (NGT), un inhibidor de la γ-secretasa para los tumores desmoides, requiere métodos analíticos robustos para el perfil de impurezas.
• Los métodos actuales pueden carecer de la sensibilidad, la sostenibilidad o el cumplimiento normativo necesarios para el análisis NGT.
• El desarrollo de un método verde e indicador de estabilidad es crucial para el control de calidad.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar y validar un método verde de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) que indique estabilidad para el perfil de impurezas de Nirogacestat (NGT).
• Aplicar un enfoque analítico de calidad por diseño (AQbD) para la optimización del método y el establecimiento de un espacio de diseño.
• Asegurar que el método sea sensible, específico, preciso, robusto y sostenible.

Principales métodos:

• Utilizó un enfoque analítico de calidad por diseño (AQbD) para optimizar los parámetros críticos del método (porcentaje de etanol, concentración de amortiguador, caudal).
• Empleó un diseño compuesto central para la evaluación de riesgos y el establecimiento del espacio de diseño.
• Valida el método de acuerdo con las directrices ICH Q2(R2), incluyendo pruebas de especificidad, linealidad, exactitud, precisión y robustez.
• Se realizaron estudios de degradación forzada para evaluar la capacidad de indicación de estabilidad y la pureza máxima.
• Método ecológico evaluado utilizando múltiples herramientas de evaluación (AGREE, AGSA, CACI, CaFRI).

Principales resultados:

• Desarrolló un método HPLC robusto utilizando una fase móvil de formato de etanol-amonio, logrando la separación inicial de NGT, impurezas y productos de degradación.
• La validación del método confirmó una excelente especificidad, linealidad (R2 > 0,999), precisión (99,4-101,2%), precisión (% RSD ≤ 1,8%), y robustez.
• Se logra una alta sensibilidad con valores bajos de límite de detección (LOD) y límite de cuantificación (LOQ) para NGT e impurezas.
• Los estudios de degradación forzada demostraron un buen equilibrio de masas (95-105%) y confirmaron el carácter indicador de estabilidad del método.
• El método exhibió un verde significativo, con un índice de blanqueza general del 74%.

Conclusiones:

• El método HPLC desarrollado basado en etanol, optimizado para AQbD, es confiable, sostenible y cumple con las normativas para el perfil de impurezas de NGT.
• Este método proporciona una plataforma robusta para las pruebas de estabilidad de Nirogacestat, garantizando la calidad y seguridad del medicamento.
• La aplicación de AQbD y los principios de la química verde mejora el proceso analítico para el desarrollo farmacéutico.