El etanol altera el perfil de expresión de DNMT1/3a/3b, promueve la hipometilación persistente del ADN en las células endoteliales del cerebro humano y afecta la angiogénesis cortical tardía

Área de la Ciencia:

• La neurociencia es la neurociencia.
• Biología del desarrollo Biología del desarrollo.
• La epigenética es la epigenética.

Sus antecedentes:

• La exposición prenatal al alcohol (PAE) causa daño al sistema nervioso central (SNC), lo que lleva a trastornos del espectro alcohólico fetal (FASD).
• La EAP deteriora el desarrollo de la barrera hematoencefálica (BBB) al afectar la angiogénesis y la expresión génica en el cerebro neonatal.
• El papel de las modificaciones epigenéticas, específicamente la metilación del ADN, en la disfunción endotelial inducida por el etanol sigue sin estar claro.

Objetivo del estudio:

• Para investigar si la exposición al etanol causa la reprogramación epigenética en las células endoteliales a través de alteraciones de la metilación del ADN.
• Examinar el impacto del etanol en los perfiles de metilación del ADN y la expresión de proteínas clave en las células endotelial microcapillares del cerebro humano (HBMEC).
• Evaluar la persistencia de estos cambios epigenéticos y sus consecuencias funcionales en la integridad de la BBB in vivo.

Principales métodos:

• Las células endotelial microcapillares del cerebro humano (HBMEC) fueron tratadas con etanol para evaluar la metilación del ADN, la actividad de la ADN metiltransferasa (DNMT) y los niveles de proteínas.
• Se realizó un análisis cuantitativo de la 5-metilcitosina (5mC) y las DNMT (DNMT1, DNMT3a, DNMT3b), MeCP2 y VEZF1.
• Los estudios in vivo involucraron la exposición prenatal al alcohol en un modelo de ratón para evaluar la permeabilidad vascular cortical y los déficits de vascularización.

Principales resultados:

• La exposición al etanol redujo el etiquetado de 5mC y la actividad de DNMT en HBMEC, alterando los niveles de DNMT, MeCP2 y VEZF1.
• La hipometilación inducida por etanol se observó en promotores de genes relacionados con BBB (GLUT1, CLDN5) y persistió después de la retirada del etanol.
• El tratamiento con S-adenosilmetionina (SAM) revirtió la hipometilación inducida por etanol in vitro, mientras que in vivo la EAP condujo a un aumento de la permeabilidad vascular cortical y déficits de vascularización persistentes.

Conclusiones:

• La exposición al etanol induce alteraciones epigenéticas persistentes en los perfiles de metilación del ADN de las células endoteliales.
• Estos cambios duraderos en las células endoteliales pueden comprometer la formación y la función de la vasculatura cerebral.
• La modulación de la metilación del ADN es un mecanismo molecular potencial que subyace a los efectos perjudiciales del etanol en la vasculatura cerebral en desarrollo.