La activación de los canales iónicos lisosómicos TMEM175 por los antagonistas del receptor CysLT1

Área de la Ciencia:

• Biología del canal iónico Biología del canal iónico.
• La neurociencia es la neurociencia.
• Farmacología Farmacología.

Sus antecedentes:

• La proteína transmembrana 175 (TMEM175) es un canal activado por AKT que regula el voltaje lisosomal y el pH.
• Las variantes de pérdida de función en TMEM175 son factores de riesgo genéticos para la enfermedad de Parkinson (EP).
• Los activadores TMEM175 de molécula pequeña representan una estrategia terapéutica potencial para la EP.

Objetivo del estudio:

• Para examinar los medicamentos aprobados por la FDA para los potenciadores TMEM175.
• Para caracterizar la activación de TMEM175 por compuestos identificados.
• Para investigar los mecanismos moleculares subyacentes a la activación de TMEM175.

Principales métodos:

• Cribado de alto rendimiento de 960 medicamentos aprobados por la FDA utilizando células HEK-293 que sobreexpresan TMEM175.5.
• Ensayos de fluorescencia y de pinza de parche automatizada para evaluar la activación de TMEM175.
• Mutagénesis dirigida al sitio y modelado computacional para identificar sitios de interacción farmacológica.

Principales resultados:

• Se identificaron 71 activadores de TMEM175, incluidos los antagonistas de CysLT1R pranlukast y montelukast.
• Potencias de orden de rango establecidas: DCPIB ~ zafirlukast > montelukast >> pranlukast.
• Los estudios de mutagenesis revelaron una región de activación crítica que involucra a T119 y H449.9.

Conclusiones:

• Zafirlukast es un moderadamente potente activador de TMEM175, añadiendo a compuestos conocidos.
• Identificó una región clave en TMEM175 involucrada en la activación de la puerta por parte de moléculas pequeñas.
• Estos hallazgos apoyan a los activadores TMEM175 como un enfoque terapéutico potencial para la enfermedad de Parkinson.