La acumulación y el procesamiento de proteoglicanos de la matriz tumoral alteran la función efectiva de las células T...

Área de la Ciencia:

• Inmunología Inmunología.
• Oncología Oncología.
• Proteoglicanos Biología Proteoglicanos Biología

Sus antecedentes:

• Versican (VCAN) es una proteoglicana de matriz inmunorreguladora.
• El VCAN desgarrado libera versicina (Vkine), un fragmento inmunoestimulante.
• El papel de la VCAN en la vigilancia inmune y la respuesta a la inmunoterapia requiere más investigación.

Objetivo del estudio:

• Evaluar el impacto de la VCAN en la vigilancia inmune en el cáncer colorrectal (CRC).
• Evaluar la influencia del VCAN en la respuesta a la inmunoterapia en un ensayo clínico prospectivo.
• Para correlacionar el estado VCAN y el fenotipo inmune con los resultados clínicos.

Principales métodos:

• Función de las células T probadas en el ajuste de VCAN.
• Se obtuvieron tejidos CRC normales y coincidentes de 243 pacientes.
• Se realizó un ensayo clínico de fase 1b (NCT02837263) con 15 sujetos con CCR oligometastásico estable en microsatélites, combinando radioterapia estereotáctica corporal (SBRT), pembrolizumab y resección.
• Resultados correlacionados con el estado VCAN y el fenotipo inmune utilizando scRNAseq.

Principales resultados:

• El VCAN se acumula en el 59% de los CRC, con un fenotipo VCAN proteolíticamente predominante (VPP) en el 27% (40% de los CRC oligometastásicos).
• VCAN disminuyó significativamente el tráfico de células T CD8 + y la función efector (expresión reducida de IL2RA, PD1, GZMB).
• El ensayo clínico logró una supervivencia libre de recurrencia de 1 año (RFS) del 60%; el fenotipo VPP mostró una tendencia hacia una mejor RFS (p = 0,053) y todos los pacientes permanecen vivos con un seguimiento mediano de 4,1 años.
• El fenotipo VPP se asoció con una mayor función efectiva de las células T CD8 + circulantes, mejorada aún más por el tratamiento del estudio.

Conclusiones:

• La acumulación de VCAN limita el tráfico de células T y la función del efector en CRC.
• La proteólisis VCAN (fenotipo VPP) está vinculada a un fenotipo de efector de células T CD8+ mejorado.
• El fenotipo VPP se correlaciona con un aumento de los linfocitos que se infiltran en el tumor y mejores resultados clínicos en ensayos de inmunoterapia.