La variante TUB perjudica la sensibilidad a la leptina y la respuesta neuronal AgRP, lo que lleva a la obesidad

Área de la Ciencia:

• Genética La genética.
• Trastornos metabólicos Los trastornos metabólicos son trastornos metabólicos que se producen en el cuerpo.
• La neurociencia es la neurociencia.

Sus antecedentes:

• La obesidad es altamente hereditaria, pero los factores genéticos que contribuyen a ella siguen siendo incompletamente entendidos.
• Las variantes genéticas asociadas con la obesidad, especialmente en diversas poblaciones, requieren una mayor investigación.

Objetivo del estudio:

• Identificar las variantes genéticas asociadas con la obesidad juvenil en las poblaciones de Asia Oriental.
• Aclarar el papel funcional de las variantes genéticas identificadas en la patogénesis de la obesidad.

Principales métodos:

• Secuenciación profunda de 2295 casos de obesidad de inicio joven y 2292 controles magros.
• Validación funcional utilizando ensayos basados en células y modelos de ratón knock-in.
• Investigación del papel del gen TUB en la vía de señalización de la leptina y la actividad neuronal.

Principales resultados:

• Identificaron cinco genes, incluido TUB, con una carga excesiva de variantes raras de pérdida de función en casos de obesidad.
• Una variante específica de TUB (p.R364G) interrumpió la localización de proteínas y deterioró la sensibilidad a la leptina en ratones.
• Se descubrió que TUB regula la vía de la leptina a través de la interacción con STAT3, afectando a las neuronas que expresan el péptido relacionado con agouti (AgRP).

Conclusiones:

• Las variantes raras de pérdida de función en el gen TUB predisponen a las personas a la obesidad de inicio temprano.
• La disminución de la sensibilidad a la leptina en las neuronas AgRP debido a la disfunción TUB es un mecanismo clave en el desarrollo de la obesidad.
• TUB representa un objetivo terapéutico potencial para el tratamiento de la obesidad.