El paisaje alostérico de la Src kinasa

Área de la Ciencia:

• Bioquímica y enzimología.
• Biología estructural Biología estructural.
• Descubrimiento de fármacos.

Sus antecedentes:

• Las enzimas son catalizadores biológicos cruciales y objetivos farmacológicos.
• Los medicamentos actuales a menudo se dirigen a los sitios activos, lo que lleva a problemas de especificidad.
• Los sitios alostéricos ofrecen una mayor especificidad, pero en gran medida no están mapeados en las enzimas.

Objetivo del estudio:

• Para crear un mapa alostérico experimental completo de la Src proteína quinasa.
• Comprender la naturaleza y el alcance de la regulación alostérica en las quinasas.
• Para identificar nuevos sitios alostéricos farmacodinámicos en la Src kinasa.

Principales métodos:

• Efectos cuantificados de más de 50.000 sustituciones de aminoácidos en la actividad y abundancia de enzimas.
• Modelado termodinámico empleado para diferenciar la estabilidad del pliegue y los cambios catalíticos.
• Desarrolló un panorama energético completo del dominio de la quinasa.

Principales resultados:

• Reveló extensas redes alostéricas sesgadas direccionalmente a través del dominio de la Src quinasa.
• Demostrado decaimiento dependiente de la distancia de los efectos alostéricos inhibidores desde el sitio activo.
• Se identificaron sitios alostéricos no reportados previamente y potencialmente farmacológicos en el Src.

Conclusiones:

• Estableció un marco para el mapeo alostérico integral en las quinasas y otras enzimas.
• El mapa alostérico Src proporciona información sobre la regulación de las enzimas y el desarrollo de fármacos.
• La orientación al sitio alostérico puede mejorar la especificidad del fármaco y reducir la toxicidad.